干细胞治疗炎症性肠病：成就与挑战回顾

炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一组胃肠道慢性炎症性疾病。反复的炎症可导致肠瘘、梗阻、穿孔和出血等并发症。遗憾的是，目前的治疗方法很难实现持久缓解和粘膜愈合（MH）。

干细胞（SC）具有调节免疫、抑制炎症、抗凋亡和促进血管生成的作用，是针对IBD慢性炎症和肠道损伤的理想治疗策略。近年来，造血干细胞（HSCs）和成体间充质干细胞（MSCs）已显示出治疗IBD的疗效。此外，许多临床试验也评估了间充质干细胞治疗该病的效果。

近日，以深圳市人民医院为代表的研究机构总结了目前在临床前模型和临床试验中基于间充质干细胞治疗IBD的安全性和有效性的研究进展。讨论了间充质干细胞疗法的潜在机制，包括组织修复、旁分泌效应、促进血管生成、免疫调节和抗炎作用。同时还总结了目前旨在增强SCs免疫抑制和再生能力以治疗肠道疾病的SC工程策略。此外，还强调了目前干细胞治疗炎症性肠病的局限性和未来前景。(该综述发表在炎症研究杂志上）

介绍

炎症性肠病（IBD）的病因是多方面的，包括遗传易感性、免疫调节失调、外部肠道菌群和环境因素。内因和外因都会损害肠道粘膜屏障，导致慢性非特异性炎症、局部结构改变和肠道功能紊乱。反复的炎症和微循环障碍可引起肠瘘、狭窄、梗阻、穿孔、胃肠道（GI）出血、败血症和其他并发症，增加肠细胞癌变和死亡的风险。

治疗IBD的药物主要针对全身免疫系统，无论是通过非靶向免疫抑制剂，还是通过靶向TNF-α、整合素-α4beta7、白细胞介素-12(IL-12)、IL-23及其他因子的生物制剂。其目的是抑制过度的免疫反应和活跃的炎症反应。然而，仅抑制炎症反应不足以彻底治愈IBD并实现长期缓解和粘膜愈合（MH）。

肠道常住干细胞，主要是肠道干细胞（ISCs）和常住间充质干细胞（MSCs），维持肠道结构细胞和免疫细胞的结构和功能，维护肠道粘膜完整性和免疫稳态。移植SCs可以调节或重建免疫细胞，修复或补充肠上皮细胞（IECs）等结构细胞，并有可能彻底治愈IBD。

研究表明，多种类型的SCs可不断生成和替代IECs、免疫细胞等，从而维持肠上皮的完整性和肠道免疫的平衡。肠道常住SCs的缺失或异常激活可导致肠上皮功能障碍和免疫功能障碍，而这正是IBD的关键致病因素。将SCs移植到患者的肠道病变部位，可修复肠上皮功能障碍，重建免疫平衡，从而获得MH和长期缓解，从而有可能治愈IBD。

治疗炎性肠病的干细胞类型有哪些？

各种类型的SC，包括造血干细胞(HSC)、MSC、ISC和诱导多能干细胞(iPSC)，已用于治疗IBD。请参阅表格1查看用于IBD治疗的常用SC类型列表。

干细胞治疗炎性肠病的机制

植入后，SCs已被证明可以在体内持久存在并表现出持久的效果。每个植入的SC代表一个相对独立的生命活动单位，能够很好地适应体内环境，充当人体细胞的生产者和管理者。SCs通过调节免疫细胞和修复肠粘膜屏障作用于IBD病灶，直接对抗慢性肠道炎症。除了解决炎症外，干细胞还可以在增强肠道微生态、解决微循环障碍、预防纤维化和癌化等方面发挥有益作用。（如图1所示）

注：MSC抑制炎症性M1巨噬细胞并促进其向M2表型转化。MSCs抑制DC的成熟以及DC分泌肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ和IL-12。此外，MSC还能分泌PEG2、IL-10、TGF-β、诱导型、IDO和IL-6抑制T细胞和NK细胞的增殖，从而减少Th1和Th17炎症细胞因子的产生，抑制免疫反应和炎症。

干细胞对炎症性肠病的治疗作用

许多研究探索了SC治疗IBD的潜力。为了进行彻底的审查，我们使用“干细胞疗法”、“间充质基质细胞”、“HSC”、“免疫抑制”、“炎症性肠病”、“溃疡性结肠炎”等关键词检索了PubMed和WebofScience图书馆数据库。“克罗恩病”和“肛周瘘CD”。我们还检索了NIH临床试验数据库（https://ClinicalTrials.gov/），查找MSC治疗IBD的临床试验。

迄今为止，已有34项涉及MSCs治疗IBD的临床试验注册并实施。从这些研究中，我们精心挑选了具有代表性、完整且高质量的研究，并将其分为临床前研究、已完成的临床研究和正在进行的临床研究。我们总结了操作流程和研究结果，评估了可行性、有效性和安全性，客观反映了研究现状。

已完成干细胞治疗炎症性肠病的临床研究

IBD的临床研究主要集中在MSC和HSC，而很少关注ISC和iPSC。

造血干细胞移植

HSCT治疗IBD的安全性因操作复杂、不良反应较多而面临重大挑战。因此，HSCT逐渐被MSCT取代。虽然大多数已完成的临床研究取得了一定的疗效，但一些研究显示IBD治疗没有反应，并且面临严重的不良反应。

Cassinotti等人对四名难治性CD患者进行了自体HSCT。在第三个月，所有患者均达到临床缓解的主要终点。中位随访16.5个月后，所有受影响的患者均实现了瘘管完全闭合，四分之三的患者即使在停用所有药物后仍保持临床和内镜缓解。

ASTIC研究（自体干细胞国际克罗恩病试验）是一项多中心、随机、III期干预研究。23名难治性CD患者接受了自体HSCT，22名患者接受了标准CD治疗（对照）。结果显示，SC治疗组23名患者中只有2名获得临床和内镜下完全缓解，而对照组22名患者中只有1名获得临床和内镜下缓解，两者没有统计学差异。研究还发现，所有接受SC治疗的患者都出现了不同程度的并发症，其中感染最为常见。但当降低评价标准时，接受HSCT治疗的患者停止使用免疫抑制药物的比例显着高于对照组，克罗恩病活动指数（CDAI）也显着低于对照组。生活质量和内镜下肠道病变的缓解情况均优于对照组，表明HSCT治疗对这些患者仍有积极作用。

间充质干细胞：MSC的临床研究主要集中于难治性肛周瘘管CD和难治性肠腔IBD患者。间充质干细胞可来源于多种组织，如骨髓、脐带和脂肪组织。MSCs在IBD中的临床应用大致分为两类：

间充质干细胞治疗克罗恩病

已发现间充质干细胞的局部应用可有效治疗克罗恩病（PFCD）中的难治性肛周瘘。第一个用于PFCD的临床制剂darvadstrocel/Cx601（武田）（同种异体脂肪干细胞）已进入临床治疗。更优化的MSC制剂和衍生物目前正处于临床试验阶段。

PanésJ进行的一项研究纳入了212名患有难治性、复杂性和活动性肛周瘘的患者。在这些患者中，107例接受同种异体、扩增和诱导SC(Cx601)治疗，其余105例属于安慰剂组并接受常规治疗。意向治疗(ITT)分析显示，Cx601组中有53名患者(50%)和安慰剂组有36名患者(34%)获得了联合缓解。在接受Cx601治疗的患者中，103名患者中有18名（17%）出现了治疗相关的不良事件，而安慰剂组的103名患者中有30名（29%）出现了与治疗相关的不良事件。这项研究的结论是，Cx601对于难治性、复杂性和活动性肛周瘘患者来说是一种有效且安全的治疗方法。

间充质干细胞用于治疗难治性腔内炎症性肠病

对于难治性腔内IBD，MSC可以静脉内或腹膜内给药。这种方法在缓解临床症状和改善粘膜病变方面显示出希望，同时也具有高度的安全性和成本效益。

在最近的一项随机对照试验（RCT）中，纳入了82名难治性腔内IBD患者，其中41名患者被随机分配接受每周1次1×106UCMSCs/kg的外周静脉输注，共计4次。治疗12个月后，UC-MSC组的CDAI下降了62.5±23.2，而对照组为23.6±12.4。此外，UC-MSC组的Harvey-Bradshaw指数(HBI)下降了3.4±1.2，对照组下降了1.2±0.58。UC-MSC组的皮质类固醇剂量也减少了4.2±0.84mg/天，对照组则减少了1.2±0.35mg/天。这些结果表明UC-MSCs可有效治疗难治性腔内IBD。

Knyazev等人纳入了34名难治性腔内CD患者，所有患者都接受了静脉输注同种异体BM-MSC制剂的治疗。一些患者(n=19)接受硫唑嘌呤(AZA)联合治疗。移植前和移植后2、6和12个月的CDAI评估分别为337.6±17.1、118.9±12.4、110.3±11.1和99.9±10.8，移植后CDAI显着下降，两组CDAI评分相当。血液免疫分析显示，促炎因子（如INF-γ、TNF-α和IL-12-β）的水平显着降低，并且在联合ASA组中更为明显。表3总结了近年来完成的间充质干细胞治疗IBD的临床研究。