干细胞疗法治疗急性和亚急性严重创伤性休克已经在儿科和成人患者中进行了研究，在几个小型早期临床研究中使用了各种类型的细胞（表1）。

表1：干细胞疗法治疗急性和亚急性严重创伤性脑损伤的临床研究。

在早期的临床研究之后，自体BMMNCs(CEVA101)的开发被美国食品和药物管理局(FDA)授予再生医学先进疗法(RMAT)治疗TBI的资格。CEVA101目前正处于治疗儿童和成人急性重度TBI的2期临床开发阶段，尽管迄今为止尚未公布结果。

在一项针对1名儿童和6名成人亚急性严重创伤患者的小型回顾性非对照研究中，Zhang等人采用了一种联合程序，在颅骨矫正或置换手术中首先将自体骨髓间质细胞（BMMSC）注入受伤部位，然后通过静脉输注。该研究报告说，Barthel指数（BI）得分从基线时的平均30分（即非常依赖）明显改善到治疗后6个月时的平均80分（即能够独立生活）。

2013年，在Tian等人进行的一项较大的回顾性队列对照研究中，通过蛛网膜下腔穿刺用自体BMMSCs治疗了97名亚急性严重创伤性疾病的成年患者，并与69名未治疗的对照组患者进行了比较。

在接受细胞治疗的病人中，有24人处于持续的植物状态，73人在基线时运动功能受到干扰。2周后，38名(39%)经细胞治疗的病人，与14名(20%)对照组病人相比，创伤性脑损伤症状明显改善，其中11名(46%)经细胞治疗的病人，与3名(14%)对照组病人相比，持续植物状态得到改善，27名(37%)经细胞治疗的病人与9名(19%)对照组病人相比，运动功能受到干扰得到改善。

在Seledtsov等人进行的一项回顾性队列对照研究中，38名亚急性严重创伤性疾病的成年患者通过蛛网膜下腔穿刺用异体胎儿神经和造血干细胞治疗，并与38名接受标准神经强化护理的匹配对照患者进行比较。

在研究中，25名患者接受了一次细胞治疗，12名患者接受了两次细胞治疗，还有一名患者接受了三次细胞治疗。与对照组患者（17名患者，45%）相比，细胞治疗的患者死亡率较低（两名患者，5%）。

此外，与对照组相比，有更多细胞治疗的病人在格拉斯哥昏迷量表(GCS)上有良好的改善，特别是33名细胞治疗的病人(87%)，而15名对照组病人(39%)在治疗后1周的GCS上有“良好“或“满意“的结果。除去之前提到的死亡病例，Seledtsov等人报告说，研究中没有与细胞治疗相关的严重不良事件。

干细胞治疗慢性创伤性脑损伤的临床研究

已经研究了慢性TBI的细胞疗法：

(1)在儿科和成人患者中使用自体骨髓来源的单核细胞进行的开放标签、非随机、非对照临床研究；

(2)在儿童和成人患者中使用脐带间充质干细胞和同种异体骨髓来源的间充质基质细胞进行受控、随机、盲法临床研究（表2)。

表2：干细胞疗法治疗慢性创伤性脑损伤的细胞疗法临床研究。

2013年，Wang等人使用Fugl-Meyer评估（FMA）来测量运动障碍（Fugl-Meyer运动量表[FMMS]）、感觉和平衡，并使用FIM来评估残疾和进行日常生活活动所需的协助程度。

在该研究中，20名患有慢性创伤后遗症的儿童或成人患者通过腰部穿刺接受异体脐带间充质干细胞治疗，间隔时间为5-7天。对照组患者与之相匹配，没有接受医疗治疗。

6个月时，接受细胞治疗的患者FMA较基线有显着改善，特别是平均Fugl-Meyer总分、FMMS、平均感觉分值和平均平衡分值。对照组患者的平均FMA与基线相比没有显着变化，特别在6个月时，细胞治疗的患者与对照组患者相比，改善程度明显更高。接受细胞治疗的患者的平均FIM总、平均自我护理分值、平均活动性分值、平均运动子分数和平均沟通子分数。细胞治疗的患者在FIM总分、平均自理分、平均活动分和平均运动分方面比对照组患者有明显的改善，他们在6个月时FIM分数与基线相比没有明显的变化。

Wang等人报告说，没有人因不良事件而死亡或退出，然而，4名细胞治疗的患者在腰椎穿刺后48小时内出现低颅压，在静脉输注生理盐水和采取仰卧位后得到解决。细胞治疗的患者在6个月时，头部和脊柱的MRI都是正常的。

2015年，在一项小型的开放标签、非随机、非对照的试验研究中，Sharma等人通过鞘内注射1×106个细胞/kg的自体BMMNCs治疗14名慢性TBI的儿童和成人患者。在6个月时，3名患者的功能改善测量(FIM)有所改善，6名患者有所改善，7名患者的残疾评分量表(DRS)没有变化。此外，7名符合SF-8健康调查条件的患者在6个月时，身体部分的平均值和精神部分的平均值都有改善。

2021年，Kawabori等人发表了为期1年的随机、双盲、对照、2期STEMTRA研究（NCT02416492）的6个月中期数据。

STEMTRA是一项多中心试验，旨在评估异体改良骨髓间质细胞（SB623）立体定向颅内植入对继发于结核病的慢性运动障碍成年患者的安全性和有效性。

方法：对为期1年的双盲、随机、假手术对照、2期STEMTRA试验(NCT02416492)进行的为期6个月的中期分析评估了立体定向颅内植入SB623对继发性稳定慢性运动障碍患者的安全性和有效性到TBI。该多中心试验(N=63)中的患者以1:1:1:1的比例随机分配至2.5×106、5.0×106、10×106SB623细胞或对照。在接受手术的患者(N=61)中评估了安全性，在接受手术的随机化患者的改良意向治疗人群中评估了疗效(N=61；SB623=46，对照=15)。

结果：对于接受SB623治疗的患者，6个月时Fugl-Meyer运动量表评分较基线显着改善的主要疗效终点已经实现。SB623治疗的患者在6个月时改善了（LS平均[SE]）+8.3（1.4）与+2.3（2.5）相比，LS平均差异为6.0（95%CI：0.3-11.8）。次要疗效终点较基线有所改善。没有剂量限制性毒性或死亡，100%的SB623治疗患者经历了治疗中出现的不良事件，而对照组患者为93.3%（p=0.25）。

结论：SB623细胞植入似乎是安全且耐受性良好的，与对照组相比，植入SB623的患者在6个月时经历了基线运动状态的显着改善。

SB623（异体修饰的骨髓间质细胞）被美国医学会授予RMAT称号，用于治疗成年患者的慢性创伤性疾病。

讨论

尽管本综述中描述的临床研究大多是小规模的、未受控的，并且使用了各种细胞类型和给药途径，但它们在创伤性脑损伤后的最初几小时和几天都显示出积极的效果，表现为改善持续的植物状态和紊乱的运动功能，降低颅内压和相关器官损伤、昏迷、死亡风险，以及保留与改善残疾、日常生活活动和功能量表相关的脑结构。

在慢性情况下，受伤多年后，对照和非对照的临床研究显示，细胞疗法改善了运动障碍（FMA），包括上下肢、感觉和平衡、残疾（DRS）、生活质量（SF-8健康调查）和日常生活活动（FIM），包括自理、移动和运动。

此外，FIM的改善与患者年龄较低、受伤后时间较短以及受伤时格拉斯哥昏迷量表较轻有关。

结论

创伤性脑损伤的负担是一个巨大的未满足的医疗需求，然而，早期的临床研究表明，干细胞疗法有可能成为创伤性脑损伤急性至慢性阶段的安全和有效的治疗方法，这强烈支持其进一步的临床发展，以增强现有的专注于急性临床护理、康复和症状管理的方法。

参考资料：

MasahitoKawabori、DaiChida、BijanNejadnik、AnthonyH.Stonehouse和DavidO.Okonkwo (2022) 急性和慢性创伤性脑损伤的细胞疗法, CurrentMedicalResearchandOpinion, 38:12, 2183-2189, DOI: 10.1080/03007995.2022.2141482