干细胞移植治疗神经退行性疾病总结出来的临床经验教训

神经退行性疾病是由基因和环境之间复杂的相互作用引起的。由于它们的复杂性和我们对潜在病理机制的有限理解，在实验室中对这些疾病进行建模已被证明极具挑战性。

人类干细胞（多能和多能）越来越多地被研究作为人类疾病的模型或疗法。在大多数情况下，神经退行性疾病的干细胞疗法(SCT)依赖于替换丢失的细胞类型（例如，用新细胞替换退化的细胞），从而发挥对症治疗效果。然而，虽然细胞替代可以提供拯救和神经恢复作用，但疾病缓解可能应该依赖于精准医学方法，将分子疗法与疾病的生物学亚型相匹配。在涉及多药联合治疗而非单一疗法的精准医学方法中，SCT可能在神经退行性疾病的治疗中发挥重要作用。

日前，美国辛辛那提大学神经病学系在《Biomedicines》发表一篇干细胞疗法治疗运动障碍疾病的文章，文章阐述了目前已发表和正在进行的干细胞移植技术在人类帕金森病、非典型帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化和脊髓小脑性共济失调方面的试验。

同时还讨论了在神经退行性疾病使用干细胞治疗的好处和缺陷。干细胞移植在治疗神经退行性疾病方面可能有更大的希望，但需要大量研究来确定这些治疗努力的互补目标的可行性、安全性和有效性。

方法

卢卡马西利等研究人员在http://www.clincaltrial.gov通过相关关键词检查了已发表和正在进行的干细胞移植技术在人类帕金森病、非典型帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化和脊髓小脑性共济失调方面的试验。

干细胞在帕金森病方面

PD是一种神经退行性综合征，会导致多巴胺能神经元丢失，从而导致黑质纹状体退化。干细胞移植无法解决疾病的致病机制，但可以替代产生多巴胺能的细胞。

PD干细胞移植始于20世纪90年代中期，结果各不相同。奥拉诺等人。表明胎儿干细胞移植可以在移植后长达9个月内改善运动症状，但是这种效果不会维持在12或24个月。UPDRS评分的这种短暂改善与移植后免疫抑制剂的持续时间相吻合，表明移植组织的损失。与更严重的PD患者（UPDRS-III评分>49）相比，这在PD较轻的患者（UPDRS-III评分<49）中更为明显。

总体而言，早期干细胞移植治疗帕金森病一系列试验反应；从无反应、致残性运动障碍到停用口服左旋多巴药物，很难预测患者的反应。这些试验的失败归因于一些因素，例如非运动为主的患者、移植组织数量不足、年龄较大以及多巴胺能神经元的更弥漫性丧失。

一些令人鼓舞的个案报告表明，如果移植物在免疫抑制停止后存活，并且患者选择得当，移植的多巴胺能产生细胞的效果可能在移植后20年内显现。然而，这些都是基于单个案例的观察，很难概括它们的效果。此外，经过数十年SCT在PD中的失败（表1），专家们试图审查和制定新的临床试验策略。

AspenNeuroscience(ANPD001)已开始招募其用于特发性PD的自体iPSC衍生SCT。它将避免对免疫抑制剂的需要，但确实是以为每个人开发个性化的个体细胞系为代价的。这种方法的可行性已在一名患者身上得到证实，该患者的PET成像显示移植物存活且24个月时左旋多巴需求减少6%。

目前，有十五项关于帕金森病和SCT的临床试验正在进行中（表1）。其中，有13个专门针对PD，这表明该领域的势头仍在继续。

局限性包括选择正确的干细胞来源、创建具有成本效益的过程来获得足够数量的细胞谱系、适当的患者选择。值得注意的是，正在进行的临床前和I期试验主要使用iPSC或ESC，而II期试验也使用间充质干细胞(MSC)。

干细胞在非典型帕金森病方面

APD是许多具有PD样表型的病症，包括MSA、PSP、CBS和DLB。APD的主要特征是帕金森综合症与额外的运动和非运动特征相结合，这些特征超出了特发性PD的“经典”范围，具有更具侵袭性的疾病进展。探索干细胞对APD影响的主要研究见表2。

海事局对MSA患者干细胞的研究表明，干细胞具有假定的短暂疾病缓解作用。

然而，这些研究是在少数患者（主要是MSA-小脑亚型，而不是MSA-帕金森亚型）和单中心进行的，没有采用双盲方法，植入静脉内或动脉内MSC。这些研究还没有被其他关于更多患者和其他MSA亚型的研究跟进；此外，其中一些研究已在十多年前发表，但没有进一步的确认研究，因此表明干细胞在MSA患者中的应用有限。

PSP中已经记载，在排除安慰剂效应后，可以安全地使用骨髓MSC并产生可能的有益效果（或至少稳定疾病进展）。PSP中MSC的基本原理不是取代患病的神经元，而是通过使用干细胞作为治疗来最大限度地减少神经细胞退化的后果。

单例报告记录了动脉内自体脂肪组织来源的MSC和脐带血干细胞移植在PSP患者中取得的令人鼓舞的结果。

干细胞在亨廷顿病方面

HD是一种神经退行性常染色体显性遗传病，由于纹状体功能障碍，HD的临床表现包括运动症状（舞蹈病、肌张力障碍、共济失调）和认知行为症状。HD只能进行对症治疗。一些研究已经测试了胎儿纹状体成神经细胞的纹状体内移植作为一种可能的症状的作用，在某些情况下，甚至是推定的抢救/神经恢复疾病改善治疗，在不同的随访期间显示出一些有希望的结果 (表3)。

大多数研究都是单中心研究之后并没有对更多参与者进行其他试验，因此对其治疗方法的真正有效性提出了质疑。同时，大多数研究都只记录了HD患者移植手术的整体安全性，未记录有效性。

干细胞在肌萎缩侧索硬化症方面

肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种进行性神经退行性疾病，其特征是上下运动神经元功能障碍，导致肌肉无力和瘫痪，并最终导致死亡。ALS模型研究表明，主要的病理生理学目标应该是运动神经元的环境，而不是运动神经元本身。多年来对ALS患者进行的不同干细胞类型研究记录了不同的结果，但总体而言，干细胞移植可能会延缓ALS进展，改善生活质量（表4）。

最近的一项研究发表了关于在脊髓中植入人类神经祖细胞的18名ALS患者的初步结果。这些初步数据显示在ALS患者12个月时的安全性和耐受性方面取得了令人鼓舞的结果。

表4. 探索干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症患者的主要研究。

干细胞在脊髓小脑性共济失调方面

SCA由一组与共济失调相关的异质性常染色体显性神经退行性疾病组成，通常由外显子CAG三核苷酸重复扩增引起，从而导致长聚谷氨酰胺链。迄今为止，已描述了40多种类型的SCA，其中许多与相关的运动障碍。在可能的疾病改善疗法中，已经提出用间充质干细胞治疗SCA，其想法是刺激小脑的可塑性和细胞分化。然而，只有少数研究明确测试了SCA患者的MSC，证据有限（表5)。

根据最近对干细胞治疗脊髓小脑性共济失调的系统回顾和荟萃分析的结果，我们可以说，推荐干细胞治疗这些异质性疾病的证据很少，而且样本量大且偏倚风险较低的试验仍然失踪。

干细胞移植治疗神经退行性疾病当前的挑战和未来的方向是什么？

在本综述中，我们对神经退行性运动障碍患者的人类干细胞移植的已知研究进行了叙述性回顾。许多经过检查的试验调查了SCT在对症治疗中的作用，而其他研究则试图通过产生生长/营养因子来调查干细胞移植可能的疾病缓解作用。

导致干细胞干细胞治疗神经退行性疾病临床试验的有限结果可归因于多个问题。

首先，各种疾病的复杂性使得难以生成能够准确再现疾病特征的全部多样性的动物模型。

使用iPSC对动物模型进行的研究有助于解决早发性神经发育疾病，但不适用于解决晚发性神经退行性疾病。

干细胞移植的另一个挑战是以安全一致的方式将细胞输送到中枢神经系统(CNS)内的靶位点。

通过静脉输注向外周输送SC可导致组织和器官（如脾脏、肝脏和肺）隔离，从而阻止它们通过血脑屏障(BBB)。动脉内注射对神经系统疾病更有效，但这种疗效的提高是以潜在的安全问题为代价的，例如微血管并发症和更高的死亡率。其他试验目前正在提出CT/MRI引导的STC神经外科注射，其优点是可以精确到达目标结构，并且不良事件（主要是出血）较少。

为了部分克服这些限制，一项创新的I/II期临床试验使用人类ESC衍生的中脑多巴胺神经元治疗晚期PD和年龄较大(>74)的患者，最近获得了FDA的批准（2020年12月；NCT04802733）。目前还没有结果。

干细胞移植的最后一个考虑因素与其伦理和社会方面有关。

2016年，国际干细胞研究学会(ISSCR)制定了一项指南，以规范关于SCT和再生医学的严格科学调查和谨慎的伦理审议。这些指南包含指导基础和临床SCT研究的伦理原则，通过规范和规范研究的完整性、患者福利、对研究参与者的尊重、透明度以及最终的社会正义。iPSC的发现有助于避免之前提出的一些问题，但随着诱导全能细胞成为现实，这些指南将继续发挥重要作用。

总结

总的来说，三十多年来对干细胞移植技术的兴趣时好时坏，但最近又有了新的重大兴趣。从那以后，我们意识到神经退行性疾病的发病机制比以前认为的要复杂得多，并且每个实体可能并不代表一个统一的诊断，而是大体病理学代表各种独特病因的最终产物。

目前正在进行大量工作，希望发现生物标志物，这些生物标志物可能更好地帮助识别这些不同的病因，可能会导致对特定个体的治愈性治疗。如图1所示，干细胞移植的成功将涉及选择合适的干细胞系来衍生iPSC，创建一种简化的、具有成本效益且可扩展的方法来生产干细胞，确保干细胞通过BBB的安全递送，数量充足，到具有突触连接和生长的理想位置，移植成功的临床相关测量。最后，适当的患者选择和试验中的代表。

尽管对神经退行性疾病机制的了解仍然有限，但我们相信未来的干细胞疗法可能有助于解决某些特定亚型的神经退行性疾病。

上图：干细胞移植(SCT)可能同时具有症状和疾病缓解作用。该图还说明了在很大程度上是普遍的对症治疗与疾病缓解治疗之间的主要区别，后者包括救援和恢复治疗以及精准医学，后者必须个性化，需要生物分型。

下图：未来的干细胞疗法应基于疾病进展的生物标志物，并通过自体移植给药，可能直接注射到大脑靶点。这种方法有望实现细胞再生，并最终实现改善患者症状的可能的恢复性疾病缓解作用。

除此之外，干细胞移植也可用于依赖精准医学方法的疾病缓解治疗方案。事实上，作为多药、亚型特异性治疗方法的一部分，干细胞移植在治疗神经退行性疾病方面可能具有更大的前景，但需要大量研究来确定这些治疗努力的互补目标的可行性、安全性和有效性（图1）。

参考资料：Marsili,L.;Sharma,J.;Outeiro,T.F.;Colosimo,C.StemCellTherapiesinMovementDisorders:LessonsfromClinicalTrials.Biomedicines2023,11,505. https://doi.org/10.3390/biomedicines11020505

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