干细胞作为神经退行性疾病的潜在治疗方法之帕金森病篇
1970-01-01 08:00来源：人参果细胞网 作者：
帕金森病：帕金森病(PD)是最常见的神经退行性疾病之一，大多数神经系统疾病，如多发性硬化症(MS)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和亨廷顿病(HD)是无法治愈或非常难以治疗的。因此，寻求使用干细胞的新疗法。它们通常是患者康复或减缓疾病症状进展的唯一希望。主要影响50岁以上的人群。
PD是第二常见的神经退行性疾病，在过去60年中使1%的人口衰弱，是老龄化社会中的一个特殊问题。目前，我们至少可以区分这种疾病的三种主要类型。
在第一种类型中，即散发性，其中疾病的原因尚不清楚，我们只能假设某些基因中的核苷酸发生变化，但其直接影响尚未明确。第二种——环境毒物，是多年来已知的化学毒物的影响，它专门破坏多巴胺能神经元。第三种类型——家族性帕金森病，是由其中一个基因的特定突变引起的：α-突触核蛋白、parkin、泛素L1水解酶和PINK1激酶。蛋白激酶PINK1参与线粒体状态的控制。它表现为运动功能不断进行性紊乱。PD的临床症状包括塑性肌张力增加、静息性震颤、运动缓慢或姿势障碍。进行物理治疗程序是为了提高身体的整体效率和步态模式，增强核心肌肉，并提高中枢稳定性。用于治疗帕金森病患者的物理治疗方法可以预防永久性残疾并有助于维持日常生活的独立性。尽管如此，尽管进行了康复和药物治疗，患者的日常活动能力仍然下降，导致生活质量显着恶化。当注射细胞后，动物的运动能力得到改善。因此决定继续进行人体研究。结果如表3所示。目前正在进行研究以确定适当的治疗剂量。
目前许多帕金森病疗法仅针对症状，而不是帕金森病潜在的神经变性。有几种药物可以帮助控制帕金森病的症状。这些包括左旋多巴、多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂和COMT抑制剂。物理治疗可以帮助改善帕金森病患者的活动能力和平衡能力。它可以包括提高肌肉力量和协调性的练习以及伸展和灵活性练习。
为了更好地了解病理生理状态，科学家们仍在寻找最准确反映疾病表型症状的模型。个性化医疗和细胞重编程的进步使得特定患者能够获得以前无法实现的细胞疗法。这些疗法使用诱导脂肪来源的成体基质细胞(ADAS)和人间充质干细胞(hMSC)。这两种药物均被注射到大鼠黑质中。该疗法减少了黑质纹状体通路的变性和6-OHDA引起的行为缺陷。此外，它还削弱了小胶质细胞的激活，增加了保护多巴胺能神经元并促进其存活的神经营养因子的产生。ADAS细胞在移植后存活，但不分化为多巴胺能神经元。
人类羊水干细胞和骨髓间充质基质细胞的作用也在帕金森病大鼠模型中进行了评估。将人羊水干细胞（hAFSC）和骨髓间充质干细胞（hBMSC）注射到膀胱损伤部位。细胞给药后十四天，膀胱容量、排尿压力、自发活动和阈值压力均得到改善。
在转基因小鼠模型PD[(Thy1)-h[A30P]aS]中通过鼻内给药(INA)研究了骨髓来源的MSC(BM-MSC)向大脑的递送。给药7天后，记录了嗅球（ESR）、皮质、杏仁核、纹状体、海马、小脑和脑干中表达eGFP的MSC。最显着的分布是在ESR和脑干内。此外，鼻内检查显示所施用的细胞具有抗炎和神经保护作用。
将来自恒河猴的神经元引发的ASCs（rASCs）与含有NTN和酪氨酸羟化酶（TH）的腺病毒（Ad-NTN-TH）组合植入PD猴模型的纹状体和黑质中。分化的细胞转录并表达多巴胺能神经元特有的各种基因。他们显示了神经元的分化，恢复了神经保护功能。它们表现出比单独基因治疗更好的神经保护作用。
使用MHC衍生的多能干细胞(iPSC)进行了主要组织相容性复合物(MHC)研究。免疫组织学分析表明，MHC匹配通过抑制移植物中小胶质细胞和淋巴细胞的积累，并提高iPSC移植物中的细胞存活率，有效降低免疫反应。因此，MHC排列增加了移植的多巴胺神经元的存活率。还使用人类iPSC进行了类似的研究。移植后，它们充当猕猴中脑的多巴胺能神经元。组织学研究表明，多巴胺能神经元成熟。将密集的神经突延伸到宿主的纹状体中。还观察到移植后猴子的自发运动有所增加。此外，这些细胞至少两年内没有在大脑中形成肿瘤。
2017年，Shin等人研究发现，与脂质体治疗相比，接受MSC外泌体治疗的两组大鼠在功能恢复方面均表现出显着改善。此外，用富含miR-17-92簇的MSC外泌体治疗对改善神经发生具有更强的作用，从而刺激少突胶质细胞发生并改善神经元功能。
周琪院士团队，利用人类孤雌胚胎干细胞（hpESC）衍生的多巴胺能细胞，在帕金森猴子模型中证明多巴胺能细胞的有效性和安全性后，2017年随即开启临床试验，这也是世界首个基于配型使用胚胎干细胞治疗帕金森的临床研究。2018年，StemCellReports杂志报道了周琪团队的动物实验研究成果。在灵长类动物模型中，研究人员将经过严格质检后的临床级人类孤雌胚胎干细胞衍生的中脑多巴胺能细胞，移植到帕金森猴脑内，并进行了长达两年的跟踪评价。结果表明，植入的细胞可以在动物体内长期存活并进一步成熟，能明显改善帕金森猴的症状，24个月的时间里未见肿瘤形成。
2019年，墨西哥总医院在8名中度PD患者中测试了人类神经祖细胞(NPC)。该文献发表在《细胞移植》期刊上，研究人员使用现代手术，将NPC悬浮液注射到患者的双侧壳核中。细胞移植一年后，患者表现出不同程度的运动改善，其中五名患者对药物表现出更好的反应。中脑的多巴胺能活性增加。经过4年的治疗，进展略有下降，但仍然好于最初。还注意到壳核背侧多巴胺能神经传递的增加，这可能与运动功能的改善相关。
2020年维克森林大学再生医学研究所，两名PD患者接受了自体脂肪源性血管基质成分(SVF)治疗。它们被直接给予面部和鼻子的肌肉。SVF后，两名患者的运动表现均有所改善，且多巴胺能治疗水平较低。尽管作用机制未知，但这种潜在的疗法需要进一步研究。
有许多针对帕金森病的临床试验。虽然其中许多研究仍在进行中，但已经有关于干细胞疗法对帕金森病患者有效性的初步报告。
2014年，哈佛大学和麦克莱恩医院神经再生研究所，进行了一项帕金森病患者多巴胺能神经元移植后的长期健康状况的临床研究。
h-NSC是一种由人类胎儿神经干细胞(h-NSC)组成的细胞疗法。h-NSC注射剂已通过鼻腔途径注射给帕金森病患者。旨在评估帕金森病患者移植的多巴胺神经元的长期健康状况和功能、多巴胺转运蛋白（DAT）的表达以及线粒体的形态。在人类胎儿中脑移植中检查了细胞。DAT成功定位于重新受神经支配的宿主壳核中移植的多巴胺神经元末梢。移植的多巴胺神经元在所有时间点都显示出健康且未萎缩的形态。标记线粒体外膜蛋白Tom20和α-突触核蛋白显示出患者黑质中典型的细胞病理学，而在移植的多巴胺神经元中未观察到这种情况。
2021年，白俄罗斯研究生教育医学院神经内科和神经外科完成了一项I期临床试验[NCT03550183]，研究人员通过静脉输注使用脐带间充质干细胞（UC-MSC）来治疗PD。通过不同持续时间的随访，研究人员测试了治疗效果和生活质量。
不幸的是，目前还没有结果。本研究[NCT04146519]旨在评估引入MSC对PD患者运动和非运动症状有效性的直接影响。通过静脉注射和串联（鼻内+静脉）注射将MSC移植到12名PD患者体内。
结果：我们发现研究组在移植后运动和非运动症状的严重程度有统计学上的显着下降。
结论：积极的结果使我们可以考虑将间充质干细胞移植作为帕金森病的一种疾病缓解治疗策略。然而，这种PD治疗方法并不是一个完全被理解的过程，这需要额外的研究和更长的随访期来监测患者移植后的状况。
2020年[NCT04414813]和2022年[NCT05435755]，开始在帕金森病患者中进行临床试验。该疗法将基于人类羊膜上皮干细胞（hAESC），使用现代手术机器人将其直接注入侧脑室。这项研究将有助于制定最佳的干细胞治疗策略。
国内也有机构正在积极开展治疗帕金森的干细胞疗法临床研究。在两委局，干细胞临床研究备案项目目前有4个，细胞来源有3种（分别hESC衍生的神经前体细胞，胎儿神经干细胞和羊膜上皮干细胞），如下表：
干细胞疗法治疗帕金森病的前景看起来很有希望，正在进行的研究和临床试验正在探索这种创新方法治疗这种使人衰弱的神经系统疾病的潜力。以下是我们在帕金森干细胞治疗的未来可能看到的一些潜在发展和进步：改进的输送方法、个性化治疗、更安全的干细胞来源和联合疗法。
帕金森病的干细胞疗法是一个有前景的研究领域，但它也存在潜在的风险和危险。以下是与帕金森病干细胞疗法相关的一些主要危险：免疫排斥和副作用：例如发烧、头痛和感染。值得注意的是，这些危险并不是帕金森病干细胞疗法所独有的。它们是与任何干细胞疗法相关的潜在风险。然而，研究人员正在努力解决这些风险，并使干细胞疗法对帕金森病患者更安全、更有效。
参考资料：Cecerska-Heryć,E.,Pękała,M.,Serwin,N.etal.TheUseofStemCellsasaPotentialTreatmentMethodforSelectedNeurodegenerativeDiseases:Review.CellMolNeurobiol43,2643–2673(2023).https://doi.org/10.1007/s10571-023-01344-6
标签:干细胞治疗·干细胞治疗帕金森病·神经退行性疾病·间充质干细胞
