FDA首次批准同种异体胰岛β细胞输注治疗1型糖尿病患者

2023年6月28日，FDA生物制品评估与研究中心（CBER）批准了Lantidra（donislecel），第一个同种异体（已故捐献者）胰岛细胞疗法，用于治疗1型糖尿病成人患者，尽管目前已进行了治疗，但由于严重低血糖反复发作，仍无法达到目标糖化血红蛋白水平。本文章旨在强调1型糖尿病日益增加的全球健康负担、以前的胰腺移植方法，并介绍首次获得监管部门批准的同种异体胰岛β细胞输注（一种新的移植方法）。

在20世纪30年代首次发现和使用胰岛素后，Himsworth是最早在临床上区分1型和2型糖尿病的研究人员之一[1]。到20世纪70年代，临床观察发现了幼年发病型或1型糖尿病、成熟期发病型青年糖尿病（MODY）和成熟期发病型糖尿病，即现在的2型糖尿病[2]。人们很早就认识到，胰岛素是由胰岛β细胞产生的[2]。随着对分泌胰岛素的胰岛β细胞功能维持研究的深入，以及对人类基因组学认识的提高，人们对糖尿病的表型谱有了进一步的认识[2]。然而，对于1型糖尿病是否可能是由于β细胞的原发性功能缺陷导致继发性自身免疫，从而导致T细胞介导的β细胞死亡，目前仍存在一些争议[2]。

Gregory及其同事最近发表的一项全球流行病学模型研究表明，2021年，有8400万1型糖尿病患者[3]。其中1500万（18%）>20岁，5400万（64%）20-59岁，1600万（19%）>60岁[3]。2021年新增确诊病例500万，中位发病年龄39岁[3]。这些作者预测，到2040年，全球1型糖尿病病例发病率将增至13.5–17.4百万，比2021年增加60–107%[3]。

替代实体器官的移植已有140年的历史，始于内分泌器官甲状腺[4]。

1883年，瑞士外科医生TheodorKocher（1841-1917）对甲状腺肿手术后出现甲状腺功能减退症的患者进行了首次甲状腺移植手术[4,5]。

1909年，Kocher因其对甲状腺功能的发现而成为第一位获得诺贝尔生理学或医学奖的外科医生[5]。具有内分泌和外分泌功能的复杂器官胰腺的实体器官移植历史更具挑战性[5]。确定胰岛β细胞丢失与1型糖尿病之间的关联推动了胰腺和β细胞移植的发展[6]。

1966年，明尼苏达大学明尼阿波利斯分校对一名1型糖尿病患者进行了第一例胰腺移植手术[6,7]。在20世纪70年代和80年代，节段性胰腺移植与转移外分泌胰腺分泌物的方法相结合[6]。随着改进的免疫抑制剂的发展，肠改道胰腺移植的三种主要技术已被使用，包括同时胰腺和肾移植（SPK）、肾后胰腺移植（PAK）和单独胰腺移植（PTA）[6]。

1980年3月，国际胰腺移植登记处（IPTR）的第一份报告允许国际胰腺和胰岛移植协会（IPITA）、欧洲胰肾同步移植研究组（EuroSPK）和欧洲胰腺和胰岛移植协会（EPITA）[6]。然而，胰腺移植是一个复杂的过程，其并发症包括由于排斥或缺血再灌注损伤导致的移植器官衰竭、十二指肠-十二指肠吻合技术的安全问题以及节段或整个器官的可用性[6,7]。

由于多种原因，整个胰岛的移植具有挑战性，包括缺乏供体胰岛、排斥反应和免疫抑制的影响[8]。然而，干细胞疗法或胰腺β细胞的替代品已通过重建免疫耐受和保留胰腺β细胞功能在临床前模型中显示出前景[8]。间充质干细胞（MSC）、骨髓造血干细胞（BM-HSC）和人胚胎干细胞（hESC）已被使用[8]。

VertexPharmaceuticals（美国马萨诸塞州波士顿）开发了一种新的胰岛干细胞VX-880，其中使用专有技术从同种异体干细胞中培养胰岛β细胞。

新数据显示新型干细胞衍生胰岛细胞疗法（VX-880）对1型糖尿病胰岛素、血糖管理有希望

2021年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了VX-880在1型糖尿病患者中开始临床试验的申请（NCT04786262）。VX-880在免疫抑制下通过输注至肝门静脉来输送胰岛素生成细胞[9]。第二种治疗方法VX-264包括输送相同的细胞，这些细胞被封装起来，需要通过手术植入体内，但不需要免疫抑制[9]。

2023年6月28日，FDA生物制品评估和研究中心(CBER)批准了Lantidra(donislecel)（CellTransInc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国），这是第一个用于治疗成人的同种异体（已故捐赠者）胰岛细胞疗法患有1型糖尿病的患者，由于严重低血糖反复发作，尽管目前进行了治疗，但仍无法达到目标糖化血红蛋白水平[10]。

Lantidra细胞疗法是单次输注到肝门静脉中，如果初始剂量不足，可以重复输注[10,11]。FDA的批准基于两项安全性和有效性非随机、单组研究的结果，该研究纳入了30名患有1型糖尿病的成人，接受了1到3次输注（NCT00566813、NCT00679042和NCT03791567）[10,11]。一年后，21/30的研究参与者不再需要胰岛素，11/30的研究参与者在一到五年内不需要胰岛素，10/30的研究参与者在五年以上不需要胰岛素[10,11]。不良反应取决于输注次数，包括疲劳、贫血、恶心、腹泻和腹痛[10,11]。更严重的不良反应与胰岛细胞输注和免疫抑制治疗的方法有关[10,11]。

Lantidra不同于干细胞疗法，后者是一种生物疗法。最近移植手术组织提出了担忧，要求将Lantidra尸体胰岛的监管框架从FDA转移到器官采购和移植网络(OPTN)和联合器官共享网络(UNOS) [12]。

参考文献：

[1]. HimsworthHP.Mechanismofdiabetesmellitus.(TheGoulstonianLectures.) Lancet. 1939;234:171–76. [GoogleScholar]

[2]. MalloneR,HalliezC,RuiJ,HeroldKC.Theb-cellintype1diabetespathogenesis:Avictimofcircumstancesoraninstigatoroftragicevents? Diabetes. 2022;71(8):1603–10. [EuropePMCfreearticle] [Abstract] [GoogleScholar]

[3]. GregoryGA,RobinsonTIG,LinklaterSE,etal.InternationalDiabetesFederationDiabetesAtlasType1DiabetesinAdultsSpecialInterestGroup.Globalincidence,prevalence,andmortalityoftype1diabetesin2021withprojectionto2040:Amodellingstudy. LancetDiabetesEndocrinol. 2022;10(10):741–60. [Abstract] [GoogleScholar]

[4]. SchlichT.Theoriginsoforgantransplantation. Lancet. 2011;378(9800):1372–73. [Abstract] [GoogleScholar]

[5]. TröhlerU.EmilTheodorKocher(1841–1917) JRSocMed. 2014;107(9):376–77. [EuropePMCfreearticle] [Abstract] [GoogleScholar]

[6]. SquiffletJP,GruessnerRW,SutherlandDE.Thehistoryofpancreastransplantation:Past,presentandfuture. ActaChirBelg. 2008;108(3):367–78. [Abstract] [GoogleScholar]

[7]. KellyWD,LilleheiRC,MerkelFK,etal.Allotransplantationofthepancreasandduodenumalongwiththekidneyindiabeticnephropathy. Surgery. 1967;61(6):827–37. [Abstract] [GoogleScholar]

[8]. YangL,HuZM,JiangFX,WangW.Stemcelltherapyforinsulin-dependentdiabetes:Arewestillontheroad? WorldJStemCells. 2022;14(7):503–12. [EuropePMCfreearticle] [Abstract] [GoogleScholar]

[9]. NCT04786262.Aphase1/2studytoevaluatethesafety,tolerability,andefficacyofVX-880insubjectswhohavetype1diabetesmellituswithimpairedhypoglycemicawarenessandseverehypoglycemia. Startdate. Mar29,2021.Availableat: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04786262.

[10]. FoodandDrugAdministration(FDA)NewsRelease. FDAapprovesfirstcellulartherapytotreatpatientswithtype1diabetes. Jun28,2023.Availableat: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cellular-therapy-treat-patients-type-1-diabetes#.

[11]. HarrisE.FDAgreenlightsfirstcelltherapyforadultswithtype1diabetes. JAMA. 2023Jul12;doi:10.1001/jama.2023.12542. Epubaheadofprint.[Abstract][CrossRef] [GoogleScholar]

[12]. WitkowskiP,AntebyR,OlaitanOK,etal.IsletsforUSCollaborative;CellTransplantationCommitteeoftheAmericanSocietyofTransplantSurgeons(ASTS)Pancreaticisletsqualityandpotencycannotbeverifiedasrequiredfordrugs:ReflectionontheFDAreviewofabiologicallicenseapplicationforhumanislets. Transplantation. 2021;105(12):e409–e10. [Abstract] [GoogleScholar]