间充质干细胞：慢性肾脏病的新治疗工具
1970-01-01 08:00来源：人参果细胞网 作者：
简要：慢性肾脏病（CKD）对公众健康有重大影响，它可能会发展为终末期肾脏病（ESRD）并消耗大量医疗资源。目前慢性肾病的治疗存在诸多缺陷，急需更有效的慢性肾病治疗手段。临床研究发现间充质干细胞：慢性肾脏病的新治疗工具。
广泛的临床前和临床数据表明，使用间充质干细胞的细胞疗法可以调节免疫、抑制炎症因子并改善CKD的肾功能，表明间充质干细胞有可能成为慢性肾病的一种新的有效治疗工具。在这篇综述中，我们将描述不同种类的间充质干细胞和间充质干细胞产品在实验模型和临床试验中用于治疗慢性肾病，潜在的信号通路，治疗效果。
2022年10月，中国汕头市汕头大学在《Frontiersin CellandDevelopmentalBiology》期刊文献中发布了一篇关于间充质干细胞治疗慢性肾病的文献综述，综述包括不同种类的间充质干细胞和间充质干细胞产物，如间充质干细胞的细胞外囊泡（MSCs-EVs）在临床前和临床研究中治疗CKD的作用和可能的机制，以及临床应用的前景和挑战。
慢性肾脏病（CKD）是指任何原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍3个月或3个月以上。CKD可能导致许多并发症，如高钾血症、代谢性酸中毒、高血压、贫血和性功能障碍。CKD的并发症对患者的生活质量有重大影响，并可能增加死亡风险。根据全球负担评估报告，近年来死于CKD的人数有所增加。随着糖尿病、高血压等CKD主要危险因素的发病率急剧上升，导致CKD患病率上升，CKD患病率呈上升趋势。因此，CKD一直对医疗资源造成压力，成为全球死亡率的一个重要原因。
慢性肾病的常见原因：包括糖尿病(DM)控制不佳、高血压、肾小球疾病、肾小球肾炎和常染色体显性多囊肾病。
目前生活方式改变和其他治疗用于减缓CKD的进展。然而，新疗法是有限的。当无法阻止CKD进展时，它将演变成终末期肾病(ESRD)。与CKD患者相比，ESRD患者患血管疾病、认知障碍和抑郁症的频率明显更高。目前ESRD的治疗方法是透析和肾移植，消耗了大量的医疗资源。此外，透析可能导致生活质量下降，肾移植可能带来严重并发症的风险。因此，需要针对CKD的新疗法。
慢性肾病的病程进展：CKD的标志是肾纤维化。肾纤维化包括肾小球硬化和肾小管间质纤维化，可分为细胞损伤、纤维化信号激活、纤维化执行和破坏四个阶段。内皮损伤和功能障碍、系膜细胞增殖、足细胞破坏和肾小管萎缩是导致CKD进展的重要因素。
在之前的许多研究中，已发现间充质干细胞(MSCs)用于治疗心肌病、多发性骨髓瘤和DM。据报道，它还可以有效治疗纤维化疾病，如肝纤维化、肺纤维化以及心肌纤维化。MSCs是肾脏修复治疗的有吸引力的候选者，因为它们可以促进恢复并预防肾衰竭。
治疗慢性肾病的间充质干细胞包括骨髓间充质干细胞（BMMSCs）、脂肪来源的MSCs（ADMSCs）、脐带血间充质干细胞（UCMSCs）、人胎盘来源的MSCs（PDMSCs）、沃顿胶质来源的MSCs（WJMSCs）、牙髓间充质干细胞(DMSCs)等。
慢性肾病最常用的细胞类型是BMMSC。BMMSCs低表达MHCI和MHCII，因此可以避免同种异体T细胞的攻击。研究表明，BMSCs可以分化为肾小球系膜细胞。
在各种来源中，源自脂肪组织的ADMSCs已成为有前途的候选者。ADMSCs具有优势的有，包括来源广泛、易于获取、损伤最小、增殖迅速、易于纯化以及不存在伦理问题。脂肪组织是MSC的极好来源，但ADMSC在恢复肾功能方面不如BMMSC有效。
UCMSCs还提供了MSCs的替代来源。UCMSC可以将医疗废物转化为具有临床应用价值的产品。同种异体移植中的免疫排斥不太可能发生，因为UCMSC的免疫原性低于其他来源的MSC。此外，UCMSC比BMMSC或ADMSC增殖更快。此外，尽管经过多次传代，UCMSC仍未显示衰老迹象，这表明它们可以大量生产而不会失去效力。
与受供体年龄影响的MSC和BMMSC相比，胎盘是细胞治疗的极好来源。此外，PDMSCs可以在分娩和胎盘从子宫中取出后收集、培养和评估。PDMSCs可以提供多种来源，具有低免疫原性，并且没有伦理问题，使它们成为有前途的细胞治疗来源。因此，PDMSCs的增殖潜力大于BMMSCs。
总之，BMMSC是最常用于CKD的细胞类型，但是，BMMSC难以快速有效地纯化。因此，ADMSC、UCMSC和PDMSC已成为有前途的选择。
本综述包括不同种类的间充质干细胞和间充质干细胞产物，如间充质干细胞的细胞外囊泡（MSCs-EVs）在临床前和临床研究中治疗CKD的作用和可能的机制，以及临床应用的前景。
1.分化作用：由于归巢效应，干细胞会自动转移到肾脏病灶，分化成肾固有细胞，肾实质细胞，肾小球上皮细胞等。从而修复受损肾脏，重建肾脏血液循环，改善肾脏功能。
2.旁分泌作用：释放的某种活性因子还会刺激肾细胞分泌促红素，而促红素可以促使红细胞的生成，这样就缓解了机体贫血的状况。
3.免疫调节作用：干细胞具有免疫调节的功能，可有效减轻肾小球肾炎症状，来实现对肾脏的改善作用。
糖尿病影响着全世界数百万人。糖尿病中的高血糖会影响几个主要器官。糖尿病肾病是1型和2型糖尿病患者最严重的微血管后果之一。此外，糖尿病肾病仍在快速发展，是终末期肾病的主要原因。
目前，DN的治疗方法是阻断肾素-血管紧张素系统并控制血糖、血脂和血压。肾脏替代疗法是进展为ESRD的DN患者的有效治疗选择，但它与重大的医疗和社会经济负担相关。因此，迫切需要再生方法。
许多临床前试验表明，基于间充质干细胞治疗糖尿病肾病可以减缓糖尿病肾病的进展。然而，间充质干细胞治疗糖尿病肾病的研究仍局限于临床前模型，可用的人类数据非常少。
目前只完成了一项临床试验。在这项已完成的试验中，将两剂同种异体BMMSC给予30名DN患者。在该研究中，使用该药物没有发生急性不良事件，也没有患者产生持久的供体特异性抗HLA抗体。BMMSCs输注对DN患者可能是安全的。此外，MSCs治疗组在第12周表现出更稳定或改善的eGFR（估计肾小球滤过率），这可能为MSCs在这种疾病中的作用提供线索。
表2：间充质干细胞在慢性肾病中的临床数据总结。
表2：间充质干细胞在慢性肾病中的临床数据总结。系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性炎症性疾病，涉及多器官损害，包括肾脏。LN是SLE发病率和总死亡率的主要原因。目前，间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的疗效存在争议。
一项随机对照试验研究表明，输注间充质干细胞后IV型LN的临床症状和血清学标志物得到改善，无显着差异。然而，在一项涉及81名严重和药物难治性SLE患者的临床试验中，间充质干细胞治疗是安全的，并导致SLE患者的长期临床缓解。此外，在1、2、3、4和5年后的随访中，间充质干细胞治疗后24小时蛋白尿显着减少。
在另一项临床研究中，对难治性SLE患者进行单次同种异体BMMSC注射。尽管有两名患者蛋白尿复发，但其余11名患者的蛋白尿明显减少，血清学标志物也有所改善。
BMMSCs诱导的循环CD4+Foxp3+Tregs水平升高可能有助于这些积极的发现。然而，确切的机制尚不清楚。同种异体UCMSCs可能通过上调致耐受性CD1c+树突状细胞、抑制T细胞增殖和分化来抑制SLE患者的炎症。尽管在体内MSCs在LN治疗中的治疗效果的证据，其潜在机制仍不清楚。因此，未来的进展可以探索MSCs在LN患者中行为的具体机制（图1和表2）。
图1. CKD的病理特征及MSCs在CKD中的功能。肾纤维化是CKD的一个决定性特征。间充质干细胞可以帮助治疗肾纤维化的四个阶段：细胞损伤、纤维化信号的激活、纤维化执行和纤维化组织的破坏。
ADPKD是慢性非蛋白尿性肾病，是CKD最常见的遗传原因。
目前ADPKD的管理包括控制血压、限制饮食中的钠含量和增加液体摄入量。
ADPKD的潜在治疗方法包括托伐普坦、奥曲肽、囊性纤维化跨膜电导调节蛋白(CFTR)抑制剂、吡格列酮、依那西普和雷公藤甲素。
自体BMMSCs的安全性评估已在6名ADPKD患者参与的1期临床试验中进行。该报告表明，在12个月的随访期间，单细胞输注MSC后未观察到与细胞相关的不良事件。该试验表明，患者的平均血清肌酐(SCr)水平在MSCs输注前逐渐从2±0.3mg/dl增加到2.5±0.4mg/dl，并在BMMSCs治疗12个月后保持稳定在2.5±0.6mg/dl。然而，BMMSCs输注并没有显着影响eGFR或肾脏长度，这是肾脏生长的一个指标。这些不显着的发现可能与患者数量少、随访时间短、单细胞输注或来自ADPKD患者的常染色体MSCs未被探索的可能功能障碍有关。MSCs治疗ADPKD的研究还相对较少。预计会有更多的研究来验证MSCs的治疗效果（表2）。
多项研究提出，间充质干细胞可通过调节免疫、抑制炎症因子、改善肾功能来减缓慢性肾病的发生和进展。MSC可通过降低IL-6、IL-1β、TNF-α、TGF-β、PAI-1、ICAM-1、α-SMA、胶原蛋白I、胶原蛋白IV、FN、半胱天冬酶3的水平来减少肾小管EMT和肾纤维化、PCNA、管状CCL-2、CCL-5、MMP3、MMP-9、TIMP1、FasL、α-1-抗胰蛋白酶、磷酸化Smad2、Smad3、NF-κB表达和p38MAPK信号。然而，在此过程中，FGF、HGF、VEGF、HGF、VEGF、Flk-1、Flt-1和E-cadherin的水平增加。
基于许多实验证据和临床试验，已经证明使用间充质干细胞进行慢性肾病治疗是可行和安全的。
相信未来在更多、更大规模的临床试验后，干细胞治疗慢性肾病的技术会日益成熟，让更多的患者受益。
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