干细胞治疗神经退行性疾病的研究进展
1970-01-01 08:00来源：人参果细胞网 作者：
概述：神经退行性疾病包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化等，目前临床治疗仍以对症支持为主。干细胞治疗被认为是治疗神经退行性疾病的有效方法。现从干细胞的分类与生物学特性、干细胞治疗神经退行性疾病的应用、干细胞治疗神经退行性疾病的机制三方面出发，对干细胞治疗神经退行性疾病的研究进展进行综述。
神经退行性疾病，又称神经变性疾病，是一类原因不明、病程呈进行性发展、不可逆性中枢神经系统疾病，以系统性的神经细胞变性为主要病变，主要表现为神经细胞损伤和(或)死亡，目前临床上以神经营养因子、抗氧化剂、抗炎药物、抗凋亡药物等综合治疗以及对症支持处理为主。这些方法并不能彻底修复受损的神经细胞或使其功能得以长期恢复，最终导致难以治愈的神经功能障碍。以干细胞技术为基础的再生医学为解决这一难题带来了新的希望。
干细胞是一类具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的未分化细胞，在机体的生长发育和疾病发生中扮演重要角色，是细胞治疗中的首选靶细胞”。分为以下3类。
胚胎干细胞：胚胎干细胞(ESCs)是从早期胚胎内细胞团(ICM)或原始生殖细胞(PGC)分离出来，在体外经过分化抑制培养并成功建系的细胞群体。ESCs在功能上具有发育全能性，可分化为除胚外组织以外的所有组织类型，理论上在适当条件下可以发育成为一个完整的有机体。
目前ESCs已应用于发育学、药物研发和筛选、组织器官修复等多个领域。ESCs可分化为神经前体细胞、运动神经细胞以及少突胶质细胞，在帕金森综合征、阿尔兹海默症等神经退行性疾病的治疗方面显示了巨大的潜力。由于ESCs存在伦理争议、取材困难以及致瘤性等问题，尚未在临床上得到广泛应用。
成体干细胞：成体干细胞(ASCs)是具有高度增殖和多向分化潜能的未分化细胞群体，可分化出多种组织细胞，但失去了发育成为完整个体的能力，主要包括间充质干细胞、造血干细胞以及神经干细胞等。ASCs具有自我更新并且能够诱导分化成特定类型组织细胞的能力例。与ESCs相比，ASCs涉及伦理问题和安全问题较少，临床应用前景更为广阔，包括以下3类干细胞。
(1)造血干细胞(HSCs)：是具有高度自我更新能力和多向分化潜能的造血前体细胞，主要存在于骨髓、外周血和脐带血中。造血干细胞具有自我更新、多系分化潜能、可塑性及异质性等生物学特性。
(2)间充质干细胞(MSCs)：间充质干细胞主要存在于骨髓、脂肪组织、牙髓、脐带及胎盘等组织器官，具有分泌多种细胞因子、免疫调节、多向分化潜能、组织修复再生能力、对抗炎症和凋亡炎效应等生物特性，容易分离提取，且易于外源基因的转染和表达，免疫原性相对较低，在临床应用中无需配型，治疗操作相对简单，在临床应用中极具发展优势。
(3)神经干细胞(NSCs)：神经干细胞是一种存在于脑和脊髓神经系统中的神经祖细胞／前体细胞，主要存在于侧脑室旁、室管膜下区以及海马齿状回等区域。在一定条件下，NSCs具有增殖分化为神经元、星形胶质细胞以及少突神经胶质细胞的潜能，并可能通过分泌多种分子和生长因子发挥神经保护作用。
诱导多能干细胞：诱导多潜能干细胞(iPSc)是利用病毒载体，将转录因子(Oct4、Sox2、Klf4、c—Myc等)转入分化的成体细胞，使其去分化重编程而成，在表观遗传学、增殖分化及畸胎瘤形成等方面与ESCs极为类似。成体干细胞在特定条件下被重编程后，恢复到全能性状态。iPSc在移植免疫排斥、干细胞替代治疗、疾病模型、新药研发及毒性评估等方面具有广阔前景。
神经退行性疾病临床上可分为急性神经退行性病和慢性神经退行性病变，前者主要包括缺血性脑血管病，后者主要包括阿尔兹海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化以及多发性硬化症等，以下从慢性神经退行性病变描述干细胞的应用情况。
干细胞治疗阿尔兹海默病：阿尔兹海默病(AD)，是一种呈慢性、进行性的以记忆力、学习以及日常活动能力丧失为特征的神经退行性疾病，其病理生理过程复杂，β一淀粉样蛋白(Aβ)的神经毒性积累和Tau蛋白过度磷酸化形成双螺旋纤微丝是主要驱动因素。
细胞的自噬参与了AD的发生，Aβ周围聚集被激活的神经免疫细胞一小胶质细胞，产生促炎细胞因子，加速疾病进程，炎性环境再促进神经细胞的自噬作用，同时使自噬作用减弱，而神经细胞凋亡进一步加重神经退行性病变例。
有研究通过体外及细胞实验发现，人脂肪来源间充质干细胞可改善Aβ诱导的神经元死亡，减少AD神经细胞的凋亡，延缓AD的早期进展。间充质干细胞旁分泌产生多种神经营养和抗炎因子，可减少AD大鼠Aβ斑块的形成，增强神经元的活性，改善记忆缺陷，并通过减少Toll样受体(TLRs)的表达减轻炎症，减缓对神经退行性疾病的作用。
在一项新的概念验证研究中，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的科学家们表示，干细胞移植可能也是治疗阿尔茨海默病的一种有希望的方法。
在近日发表在《细胞报告》（CellReports）上的这项研究中，研究人员证明，移植造血干细胞和祖细胞可以有效缓解阿尔茨海默病小鼠模型的多种症状和体征。与其他阿尔茨海默病小鼠相比，接受健康造血干细胞的小鼠表现出记忆和认知功能保留，神经炎症减少，β-淀粉样蛋白积聚显著减少。
干细胞治疗帕金森病：帕金森病(PD)是一种以黑质纹状体多巴胺(DA)能神经元变性缺失或者路易小体形成为主要病理特征的中枢神经退行性疾病。干细胞移植对帕金森病的治疗主要是提供多巴胺能神经细胞来替代缺失细胞的功能。胚胎干细胞和神经干细胞在体内微环境或细胞因子诱导条件下，移植到PD模型小鼠体内可向多巴胺能神经元分化，进而提升帕金森病小鼠的运动能力。
近期，拜耳集团及其旗下独立运营的临床阶段细胞治疗子公司BlueRockTherapeuticsLP宣布，研究药物Bemdaneprocel（BRT-DA01）的I期临床试验取得了积极结果。
作为一种在研细胞疗法，Bemdaneprocel由脐带间充质干细胞（UC-MSC）衍生，并由可产生多巴胺的神经元组成，可通过手术植入帕金森病患者的大脑。当这些细胞被移植后，它们有可能重建帕金森病患者脑内受破坏的神经网络，恢复患者的运动和非运动功能。试验表明，Bemdaneprocel在研究中的所有12名患者中显示了良好的耐受性。
拜耳表示帕金森干细胞疗法在初步试验中改善了症状
此外，对该研究次要终点的评估展示了移植的可行性，以及细胞在大脑中存活和植入一年的证据。根据上述结果，该研究的II期临床正在计划中，并预计于2024年上半年开始招募患者。在国内，赛傲生物与上海市东方医院吴景文教授合作的干细胞临床研究国家备案项目《人羊膜上皮干细胞（hAESCs）立体定向移植治疗帕金森病的临床研究》项目也在顺利开展中，初步数据显示了良好的临床治疗潜力。
多能干细胞疗法为帕金森患者带来了新希望。
我国，1998年首次报道人胚胎干细胞（hESC）体外分离成功，2007年首次报道人诱导的多能干细胞（hiPSC）制备成功。多能干细胞逐渐被探索用于各种疾病和损伤的细胞治疗，帕金森病细胞治疗也随之迈入了干细胞时代。
干细胞治疗肌萎缩侧索硬化：肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种无法治愈且致死性的神经退行性病变，主要表现为上、下运动神经元的缺失，导致渐进性性肌肉无力、萎缩及呼吸衰竭，最终导致死亡。
干细胞治疗通过移植表达GFs的骨髓间充质干细胞治疗渐冻症小鼠，结果显示间充质干细胞可保存运动神经元，抑制胶质细胞增生，显著延长生存期，明显延迟运动功能障碍的进展，其机制可能为骨髓MSCs表达的肝细胞生长因子(HGF)、GDNF、胰岛素样生长因子(IGF)调控微环境，刺激新的神经元再生，替换退化或死亡的神经元。神经营养生长因子(NTFs)可以延长渐冻症运动神经元的存活时间。临床实验证实，ALS患者鞘内移植(IT)和肌内注射(IM)单剂量MSCs—NTF是安全的，并显示了早期有效的指征。
iPSCs可定向分化为高度富集的脊髓运动神经元(MNs)和星形胶质细胞(ACs)功能群体，效率高达85％以上。iPSCs还可分化为类似中枢神经系统的结构，将其移植至成年小鼠的大脑内，植入后细胞可整合到宿主中枢神经系统中，促进神经元细胞分化成熟、胶质细胞形成、小胶质细胞整合，且轴突向宿主大脑的多个区域生长。
首次基于诱导多能干细胞移植治疗渐冻症临床试验始于2019年，细胞移植对提高和改善患者的运动和行为功能取得了一定的效果。
目前干细胞修复中枢神经系统退行性病变的机制主要有以下几种：
①干细胞在特定的条件下激活、迁移、归巢至损伤区域，外源性地替代受损细胞，横向分化为神经元及胶质细胞，促进受损细胞的修复与再生；
②干细胞发挥神经保护作用，维持神经元数量，减轻组织损伤和功能丧失；
③干细胞旁分泌产生多种神经营养因子，抑制神经细胞的凋亡，促进轴突再生，重塑神经组织，进而恢复其功能；
④干细胞分泌具有抗炎作用的生物活性分子，有助于缓解炎症反应，改善受损区域的局部微环境，促进受损神经细胞的修复与再生。
目前尚无评价干细胞与宿主之间的突触连接以及神经电生理变化的有效方法，外源性干细胞分化而成的神经细胞能否与移植宿主之间的神经通路彻底整合还需要进一步深入研究阐明。
此外，干细胞治疗神经退行性疾病中，对于已经形成退变和发生坏死的神经元没有逆转作用；即使去除了淀粉样斑块，也不能完全改善认知功能。因此，及早发现神经退行性疾病，尽早应用干细胞治疗，会有较好疗效。
干细胞在神经退行性疾病中具有广阔的治疗前景，但干细胞治疗尚处于临床试验阶段，仍有许多关键问题需要解决，如干细胞移植的安全性、有效性及变异等问题。
后续将通过规范干细胞的制备条件与标准、加强移植后远期的预后及安全性评价等措施，
以期为干细胞在治疗神经退行性疾病的广泛应用奠定基础。综上所述，自体来源干细胞是干细胞治疗的理想细胞来源，但临床患者自身来源的间充质干细胞往往处于衰老状态，是限制自体干细胞移植的一个瓶颈问题。间充质干细胞衰老既增加了间充质干细胞对缺氧损伤的易感性，还损害了其旁分泌作用。
此外，优化间充质干细胞体外分离过程及保存方法，对于干细胞临床应用同样至关重要。外周血HSCs的有效动员、采集及冻存效果是其移植能否成功的关键条件和前提。可通过优化采集模式、制定标准化操作流程，确保外周血HSCs的数量及质量。随着对干细胞技术研究的不断深入，干细胞将为神经退行性疾病患者带来希望。
参考资料：杨超,刘明浩,白帆,等.干细胞治疗神经退行性疾病的研究进展[J].北京医学,2023,45(2):154-157.DOI:10.15932/j.0253-9713.2023.02.014.
标签:干细胞治疗·干细胞治疗神经退行性疾病
