间充质干细胞治疗糖尿病肾病的潜力概述
1970-01-01 08:00来源：人参果细胞网 作者：
糖尿病（DM）是一种影响数百万人的全球流行病。根据国际糖尿病联盟（IDF）的数据，2019年20至79岁成年人的糖尿病发病率估计为9.3%，预计到2045年这一比例将上升到10.9%。糖尿病患者（20-79岁）将从2019年的4.63亿增加到2045年的7亿。以高血糖为特征的糖尿病可能导致几个主要器官的功能障碍。
其中，糖尿病肾病（DN）是1型和2型糖尿病人群最重要的微血管并发症之一。先前的研究估计，患有这两种糖尿病的人中约有25%至40%会发展为DN，即使血糖控制接近最佳，它也是终末期肾病(ESRD)的主要原因。在没有DN的情况下，糖尿病患者的死亡率与普通人群大致持平。
目前，药物预防或缓解慢性肾功能衰竭有三种可能：控制心血管危险因素（通常不是最佳的），避免潜在的肾毒素（通常不可行），或尽可能对疾病进行因果治疗（疗效不稳定）和常见的并发症）。因此，尽管在诊断和治疗方面取得了巨大进展，DN仍然构成重大的临床负担。因此，迫切需要开发针对该疾病的安全有效的治疗策略。幸运的是，再生医学提供了对抗糖尿病肾病的潜在策略。
间充质干细胞治疗糖尿病肾病
目前再生医学领域的研究主要集中在间充质干细胞上，间充质干细胞已成为广泛研究的主题。大多数研究人员认为，间充质干细胞是细胞的治疗策略的最佳候选者。
间充质干细胞似乎是受伤组织的天然成分，已成为标准药物治疗方式的可行替代方案。以下六个方面总结了使用间充质干细胞作为疾病治疗的潜在替代品的优势：
(1)间充质干细胞很容易从各种自体或同种异体成人组织中获得，包括骨髓、脂肪组织、脐带血、骨骼肌、滑膜、脾脏、胸腺、肺和羊水，它们也可以由商业供应商提供；
(2)间充质干细胞的分离过程简单快速，体外可快速增殖细胞系统；
(3)间充质干细胞可以分化成多种中胚层谱系细胞和内胚层或外胚层细胞；
(4)间充质干细胞可以选择性地迁移到损伤组织部位；
(5)间充质干细胞免疫原性低，无论是异体移植还是自体移植，均无不良反应；
(6)间充质干细胞的使用不会引起任何伦理争议。间充质干细胞的功能特征已在多项研究中得到充分展示，尤其是在旨在通过细胞间相互作用促进组织修复的研究中。值得注意的是，间充质干细胞具有很高的代谢活性，其分泌过程涉及与其他细胞类型通常描述的相同机制。
几项研究报告了间充质干细胞(MSCs)治疗肾脏疾病的有效作用。这导致许多科学家寻求使用间充质干细胞治疗糖尿病肾病。2006年进行的一项研究报告说，人骨髓间充质干细胞可以增加产生胰岛素的胰岛和β细胞，并减少糖尿病小鼠的系膜增厚和巨噬细胞浸润。该研究首次提供了使用恢复性治疗作为治疗DN的潜力的证据。从那时起，越来越多的研究进展使间充质干细胞成为DN的可行选择。具体而言，研究表明，间充质干细胞可用于概括足以缓解DN进展的几种机制。这篇综述将概述最近对DN的研究，重点是间充质干细胞增强肾组织功能再生的具体机制。间充质干细胞治疗糖尿病肾病的机制
实验研究表明，间充质干细胞可用于缓解DN（表1）。然而，DN的确切机制尚未完全阐明，间充质干细胞治疗DN的分子机制仍在研究中。间充质干细胞的再生应用最初因其可塑性能力而被预示，因为它们是多能细胞，具有根据特定刺激归巢和分化成多种细胞类型的异位能力，包括肾小球内皮细胞。
间充质干细胞可用于缓解DN（表1）间充质干细胞治疗糖尿病肾病机制
近年来，间充质干细胞的临床研究向前迈出一步，间充质干细胞可以提供一种手段来概括预防或治疗DN的几种机制，包括免疫调节、抗氧化和纤维化抑制机制。
炎症是损伤部位的共同特征，能够影响间充质干细胞的作用，已被认为是DN发生和发展的关键致病因素，其中M1/M2巨噬细胞失衡有一定贡献。在脓毒症的背景下，已进行的体内研究表明，间充质干细胞可以通过分泌前列腺素E2(PGE2)和促进IL-10分泌以响应PGE2，从而引发巨噬细胞转变为M2抗炎表型。间充质干细胞使巨噬细胞恢复为抗炎表型并预防DN小鼠的肾损伤，这归因于转录因子EB的激活，以及随后溶酶体功能的恢复和巨噬细胞的自噬活性。
线粒体功能障碍也是糖尿病肾损伤的主要致病因素。据报道，MSC注射可以通过改善线粒体功能来抑制白蛋白尿和对TECs的损伤。
细胞外基质蛋白的积累，如I型或IV型胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白的合成和增加，是DN的共同特征。有人提出，EMT有助于DN的纤维化过程。几项研究表明，MSC递送可改善各种类型肾脏疾病的肾纤维化。
MSC给药疗法还通过其他几种机制发挥作用，包括抗凋亡和自噬调节机制。然而，值得注意的是，这些相互作用背后的机制通常涉及DN复杂分子过程中的一个或多个层次，而不是单独看待（图1）。可以说，细胞疗法已被证明具有最有希望的临床治疗效果，直接通过组织再生以及通过间接作用增强受损和患病组织的自然再生过程。对MSC作用的进一步研究将有助于阐明基于细胞的治疗对DN的临床影响。目前，研究人员正在进行临床前和临床研究，以探索MSCs在预防DN进展中的应用。
图1：间充质干细胞通过调节炎症反应、纤维化反应和免疫细胞来减轻DN的病理变化和临床表现已发表的文献提供的证据表明，MSC植入可以显着改善蛋白尿血清肌酐/尿素并改善肾脏病理变化，包括GBM增厚、肾小球硬化、肾小管扩张、系膜增殖、足细胞足突消失和间质纤维化。然而，值得注意的是，并非所有研究都表明MSC全身给药后血糖降低，这可能归因于MSC输注的血糖控制延缓了DN的进展，而与直接的肾脏保护作用无关。
间充质干细胞治疗糖尿病肾病的临床研究
间充质干细胞正在临床上作为治疗多种疾病的新疗法进行探索。根据美国国立卫生研究院的官方数据库( https://ClinicalTrials.gov)，目前大多数临床研究都集中在神经系统疾病以及注册为潜在疗法的MSCs的骨骼和软骨疾病上。相比之下，尽管越来越多的动物和体外研究表明间充质干细胞在糖尿病治疗前景良好，但目前只有少数临床研究正在评估MSC在这种情况下的再生和治疗作用。这些临床试验的结果作为重要信息，后续临床研究的研究基础列于表2（已完成和正在进行的试验）。
间充质干细胞治疗糖尿病肾病的临床试验在ClinicalTrials.gov(NCT01843387)注册的一项多中心、随机、双盲、剂量递增、序贯和安慰剂对照试验评估了成人同种异体骨髓来源间充质前体细胞(MPC)在澳大利亚三个中心的30名中度至重度DN志愿者。患者接受单次静脉（IV）输注（150×10^6或者300×10^6同种异体MPCs），试验持续时间为60周。该临床研究表明，在DN患者中输注MPC是安全的，因为中间没有出现给药相关的急性不良事件(AE)，并且没有患者产生持续的供体特异性抗HLA抗体。此外，在第12周，在MPC治疗组中观察到更稳定或改善的eGFR和mGFR，从而为干细胞在这种疾病中的作用提供了潜在的机制线索。大部分临床试验处于I期或II期研究，旨在评估安全性和耐受性，探索细胞疗法的治疗效果，表明干细胞及相关疗法的临床应用还有很长的路要走。
临床试验获国家政策支持
我国目前已展开相关的临床试验，研究基于干细胞疗法的安全性、可行性和耐受性，以及对糖尿病肾损伤患者的疗效。2017年-2018年，我国通过了3项干细胞针对肾损伤的相关研究，国拨5452万经费供科研，项目涉及肾脏细胞的再生与干细胞疗法在肾损伤的临床研究等。
2019年，共有2项干细胞疗法修复糖尿病肾损伤的临床备案项目通过国家的审核，《脐带间充质干细胞治疗糖尿病肾病》、《脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病肾病的多中心临床研究》均已进入了临床试验阶段。
结论：DN仍然是糖尿病患者的主要临床并发症，因为它降低了生活质量和总体生存率。由于缺乏临床有效的治疗策略以及MSCs治疗在再生医学领域的最新进展，越来越多的学术研究集中在MSCs治疗DN的有效性。
综上所述，干细胞疗法通过减轻炎症反应、调节肾组织微环境中细胞因子的分泌，降低尿蛋白，促进损伤肾脏细胞修复，达到干预糖尿病肾病的目的。有效提高患者生活质量，具有广阔应用前景。
