治疗神经退行性疾病的干细胞有哪几类-移植途径有哪些

1970-01-01 08:00来源：人参果细胞网作者：

神经退行性疾病是由于脑或脊髓的神经元和胶质细胞的丢失而导致的慢性进行性中枢神经组织退变。

发病因素主要与脑损伤、年龄、基因等相关。

常见的代表性疾病有阿尔茨海默症（AD）、帕金森（PD）、脊髓损伤（SCI）、亨廷顿病（HD）、渐冻症（ALS）、多系统萎缩症（MSA）等。这些神经疾病虽然病因不相同但在病理上均会有不同部位及不同程度的神经元脱失和功能异常。

虽然各种神经退行性疾病的人群发病率居高不下且有上升趋势，但至今仍无有效治疗方法，因此，寻求有效的治疗神经退行性疾病的途径是科学界面临的挑战。

那么，神经退行性疾病有治愈的希望吗？治疗神经系统疾病的细胞有哪些？干细胞采用何种途径治疗神经退行性疾病？

近年来，相关专家在应用神经修复疗法治疗神经系统退行性病变方面开展了大量研究，发现干细胞生物学方面的研究进展为神经退行性疾病的治疗提供了可能。

干细胞存在于每个活的有机体中，其特点是具有通过使用特定的不对称分裂、自我更新特性以及在几乎所有组织中向特定细胞表型分化的能力而无限增殖的独特能力[ 1 ]。从这个角度来看，干细胞修复受损组织和恢复病变器官生理功能的技能为治疗当前治疗选择和各自临床结果相当差或无效的病理状况开辟了新的场景。研究报道干细胞移植到神经退行性疾病的动物模型中，通过介导髓鞘再生、释放营养因子和调节炎症来改善内源性神经元功能。

迄今为止，已经报道了两种不同的基于干细胞的治疗方法：第一种是基于刺激/增强内源性神经祖细胞以改善组织修复中营养因子和生长分子的释放；二是移植外源干细胞。在这里，我们提供了有关干细胞来源和给药途径的相关知识。

不同细胞来源的细胞疗法

干细胞保证组织再生的生理过程，可根据其发育能力（全能、多能或多能）或组织来源（成人、胎儿和胚胎干细胞）进行分类。特别地，全能性是指产生包括胎盘在内的整个胎儿细胞类型谱的能力。多能性是指分化成三个胚胎胚层（内胚层、中胚层和外胚层）的能力，但不是在整个生物体中分化的能力[ 11 ]。最后，多能性是分化成与居住组织相关的特定细胞表型的特性，即使已经证明成体干细胞可以跨越边界并填充不同的组织。成人神经组织极其有限和自我修复的能力证明了寻找新的细胞来源和神经退行性疾病干预策略的必要性。为此，已经检查了不同组织来源的干细胞，以确定用于神经退行性疾病的细胞替代疗法的最有效和最有效的方法，图1)。

图1：干细胞治疗神经退行性方法的示意图

干细胞疗法基于两个宏观领域：干细胞来源和给药途径。已经检查了不同组织来源的干细胞用于神经退行性疾病的细胞替代疗法。最有希望的来源如图所示，它们都具有基于其起源和分化能力的特定优势和局限性。迄今为止，仅对少数给药途径进行了测试和疗效比较。然而，众所周知，不同的给药途径会影响目标区域中移植细胞的迁移、分布和数量。此外，给药途径影响干细胞的剂量和细胞递送的时间。

人类胚胎干细胞

胚胎干细胞(ESC)是从哺乳动物胚泡的内细胞团(ICM)中分离出来的。这些细胞表现出多能性，可以很容易地从三个原始胚层（外胚层、中胚层和内胚层）分化成组织，最终构成成年生物体的完整体细胞。

人类ESC(hESC)的主要治疗方法是基于生成用于替换受损组织的特化细胞。尽管这种细胞来源在再生医学中广泛用于获得人类神经元祖细胞，但仍必须解决与其在临床应用中使用相关的几个问题，包括免疫排斥、肿瘤形成和遗传不稳定的风险。

人诱导多能干细胞

2007年，Takahashi和Yamanaka引入了一项新技术，该技术能够通过病毒载体转移负责多能性的四种转录因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc），将小鼠体细胞重编程为多能胚胎样细胞并将它们称为诱导多能干细胞（iPSC）。鉴于它们的多能特性，可以通过胚状体在体外将稳定的iPSC集落分化为神经祖细胞，这是由在贴壁单层中培养的不同细胞类型组成的3D维细胞聚集体，在精确的培养条件下，可以产生同质的神经元群体。iPSC技术的引入代表了干细胞研究的突破，因为它避免了伦理问题，解决了干细胞移植中的免疫排斥问题，使其更接近临床应用。然而，重编程效率低的问题在其广泛应用之前仍有待克服。

胎儿干细胞

胎儿干细胞可以从胎儿的直接活检或胎儿附件（脐带血、足月胎盘、绒毛膜绒毛和羊水）中分离。在其他组织来源中，这些细胞代表了一种相对容易获得和丰富的祖细胞，具有再生医学的治疗潜力。之前的几项研究已经证明了胚胎干细胞和成体干细胞之间的一些中间特性，例如增殖能力和缺乏免疫原性。

人类胎儿间充质干细胞(MSC)的一个有趣来源是脐带的血管周围结缔组织，即沃顿氏胶。这些间充质祖细胞，定义为人脐带血管周围细胞(HUCPVCs)，能够对神经元和神经胶质细胞的原代培养物产生显着的增殖作用，并在移植到脊髓损伤和PD动物模型后具有显着的神经保护作用。它们的旁分泌潜能主要通过增加人中性粒细胞激活蛋白2(NAP-2)、神经营养因子-3(NT-3)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和胶质源性神经营养因子(GDNF)来表达。受伤部位。然而，尽管使用脐带血似乎可以规避与胎儿材料研究相关的大部分伦理问题，但胎儿干细胞研究仍处于起步阶段。

成体干细胞

成体干细胞，也称为体干细胞，存在于所有组织的特殊生态位中，它们在其中充当体内平衡的关键调节剂，驱动细胞在自我更新和分化之间的命运。在这个广泛的亚组中，MSC和造血干细胞(HSC)已被广泛研究并在临床实践中应用了60多年，为骨髓(BM)移植铺平了道路。有趣的是，已经证明BM-MSCs能够在移植后通过血脑屏障（BBB）而不改变屏障的结构，并由于损伤中神经营养因子的释放而分化成具有神经保护特性的神经元样细胞。在这种情况下，杨等人报道称，过量表达GDNF的BM-MSCs在脑出血(ICH)大鼠模型中表现出神经保护作用。

干细胞移植治疗神经退行性疾病的途径有哪些

与干细胞来源一起，给药途径可以影响目标区域的迁移、分布和移植细胞的数量。此外，根据不同的病理情况，必须仔细考虑干细胞的剂量以及细胞输送的时机。迄今为止，很少有研究直接比较不同移植途径的疗效。因此，尚未确定特定细胞类型的最佳递送途径。

脑内或脑室内移植

多年来，干细胞的脑室内(ICV)似乎是神经干细胞(NSC)植入最精确的递送途径。然而，它表现出不同的不良反应，如运动性加重、晕厥、癫痫发作和致瘤性。因此，在第一次临床试验中，直接立体定向注射的使用频率较低。

血管内输液

与ICV相比，静脉内和动脉内的血管内输注是一种有效、安全且侵入性较小的替代给药途径。这种输注方式的特点是外源细胞能够通过BBB向受损组织迁移。在两种输注途径中，与动脉内给药相比，静脉给药似乎不太有利，这可能是由于肝脏和肺区域的捕获机制。

事实上，一些研究报告了与动脉内给药相关的更快和更广泛的细胞分布，因为外周过滤器官被克服，从而导致目标区域的外源干细胞浓度更高。然而，这些方法也存在一些缺点，包括突出的血栓栓塞微血管闭塞和损伤加剧。

鼻内给药

迄今为止，鼻内给药途径代表了一种有前途的策略，可以绕过BBB并将药物直接输送到大脑。与血管内方法相比，这种非侵入性方法降低了不良事件的可能性。几项研究表明，经鼻给药的干细胞/祖细胞通过鼻腔迁移到大脑，并导致PD、恶性神经胶质瘤和中风的阳性结果]。特别是，移植的细胞通过嗅球迁移，到达脑脊液(CSF)，随后到达受伤区域。

已经证明，从受损细胞中获得的趋化因子梯度可以促进干细胞在目标区域的归巢。相反，与鼻内给药相关的缺点包括酶促降解、鼻上皮的低pH值以及可能导致CNS释放和功效降低的个体差异。尽管迄今为止进行的研究有限，但这种给药途径可能代表了将干细胞植入大脑的潜在途径，特别是用于神经系统疾病。

干细胞移植治疗神经退行性疾病的主要机制

干细胞治疗的可能机制：

①分化再生代替

间充质干细胞能分化为神经元和胶质细胞，替代受损细胞，再建神经环路。

②神经因子保护

干细胞条件培养液对谷氨酸导致损伤的神经元具有明确的保护作用，且这种保护与其分泌且高水平表达的脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）密切相关。

③建立脑内微循环

干细胞增殖并增补内皮祖细胞，可以直接参与形成及修复损伤神经血管，从而保证损伤的神经组织细胞的血液供应。

④促进内源性神经细胞再生

干细胞分泌因子诱导受损神经组织周围内源性的神经干/祖细胞生长、增殖，替代复建神经通路。

总之，不论采用那种干细胞或者何种途径移植干细胞，最重要的是让更多的干细胞可以在宿主的神经系统内存活，充分发挥其治疗作用。采用干细胞移植治疗复杂神经退行性疾病，是当前的发展趋势和治疗方向。