间充质干细胞移植治疗严重急性肾损伤的疗效：随机对照试验方案
1970-01-01 08:00来源：人参果细胞网
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引言：急性肾损伤(AKI)是一种常见且严重的临床问题，与高死亡率、长住院时间和高医疗资源消耗有关。大约四分之一的AKI幸存者会发展为慢性肾病。间充质干细胞(MSC)是具有抗细胞凋亡、免疫调节、抗氧化和促血管生成特性的多能干细胞。因此，MSCs被认为是治疗AKI的潜在新疗法。已经进行了多项临床试验，但结果不一致。该试验调查了MSCs是否可以改善严重AKI患者的肾脏恢复和死亡率。
方法和分析：100名患有严重AKI的受试者将参加这项患者设盲、随机、安慰剂对照、平行设计的临床试验。参与者将被随机分配在第0天和第7天接受两剂MSC或安慰剂（盐水）。将使用市售的ELISA试剂盒测量肾损伤和修复的尿液生物标志物。主要结果指标是输注MSC后前28天内肾功能水平的变化。伦理与传播：该研究经中国人民解放军总医院伦理委员会批准。研究结果将通过公共和科学渠道传播。试用注册号：NCT04194671。急性肾损伤（AKI）是一个全球性的公共卫生问题，其特点是肾功能突然丧失，对发病率和死亡率有重要影响。较高的血清肌酐与AKI患者死亡风险增加相关。重度AKI患者，即在48小时内基线肌酐翻倍或尿量低于0.5mL/kg/小时超过12小时的患者，比轻度AKI患者更容易死亡。致病因素：急性肾损伤有多种因素，例如手术、缺氧、药物、败血症、炎症、机械创伤、基于导管的干预、血流动力学不稳定和移植后程序，都可能导致AKI。AKI主要由缺血再灌注损伤（IRI）、感染和药物引起，AKI可能发展为慢性肾病（CKD）甚至终末期肾病。大约25%的AKI幸存者会发展为CKD。AKI治疗（包括对症治疗和支持治疗）的效果仍然不足。因此，制定有效的治疗策略来治疗严重的AKI非常重要。AKI的发病机制：包括急性肾小管损伤、活性氧(ROS)生成、炎症反应激活、肾小管上皮细胞凋亡、炎性细胞浸润和促炎细胞因子的广泛释放。因此，降低免疫反应和改善肾组织损伤是AKI的一种潜在治疗方法。间充质干细胞(MSCs)已用于许多人类疾病的基于细胞的治疗。间充质干细胞的治疗作用是由于旁分泌作用。已提出间充质干细胞具有免疫调节、抗炎、抗氧化、抗凋亡和修复特性。MSC在动物模型中显着减弱急性IRI。因此，MSCs用于AKI治疗的临床应用前景广阔。注册号码地位研究题目干预措施国家NCT01275612取消顺铂诱导的实体器官癌患者急性肾功能衰竭中的间充质干细胞MSC输液意大利NCT00733876完全的心脏手术后急性肾损伤的同种异体多能基质细胞治疗多能基质细胞美国NCT01602328终止一项评估ac607治疗心脏手术受试者肾损伤的安全性和有效性的研究AC607美国NCT03015623主动，不招人接受持续性肾脏替代治疗的急性肾损伤受试者的细胞疗法研究SBI-101美国NCT04194671尚未招聘间充质干细胞治疗重症急性肾损伤的临床试验间充质干细胞中国NCT04445220招聘中接受肾脏替代治疗的COVID-19急性肾损伤受试者的细胞治疗研究SBI-101美国AC607，一种异体MSCs产品；AKI，急性肾损伤；MSC，间充质干细胞；SBI-101，一种体外基质细胞疗法。已经进行了几项临床研究（表1）。间充质干细胞治疗心脏手术后AKI的临床试验结果表明，间充质干细胞治疗可以防止心脏手术后肾功能的恶化，减少住院时间和再入院的需要，并改善肾功能的长期结果。然而，另一项临床试验表明，心脏手术后输注同种异体MSC不会缩短肾功能恢复的时间。鉴于尚不清楚MS间充质干细胞是否可以改善急性肾损伤患者的肾功能，并且由于严重急性肾损伤的死亡率很高，这些结果促使我们设计了一项随机临床试验(RCT)来测试间充质干细胞治疗的安全性和有效性急性肾损伤。方法与分析我们在严重AKI患者中设计了一项患者盲法、随机、平行安慰剂对照临床试验；我们将在第0天和第7天随机分配患者接受1×106个细胞/kg剂量的MSCs或安慰剂。每人的细胞总数不超过1×108个。这项单中心研究将在中国北京中国人民解放军肾病研究所中国人民解放军总医院第一医学中心肾内科进行。该研究的概述如图1所示。任何可能影响患者安全性或有效性结果的研究设计或样本量的方法学变化，将在实施前由伦理委员会进行验证。脐带间充质干细胞移植对严重急性肾损伤患者疗效的流程图图1：UC-MSC输注对严重AKI患者疗效的流程图。AKI，急性肾损伤；uc-MSC，脐带间充质干细胞。研究参与者
符合以下标准的参与者将被纳入：(1)严重AKI，定义为48小时内血清肌酐水平比基线肌酐水平增加两倍以上和/或尿量持续<0.5mL/kg/小时超过12小时; 将纳入前3个月的最低血清肌酐值作为基线值。如果数据不可用，血清肌酐基线值是使用肾病饮食改良研究(MDRD)方程估计的，假设估计的肾小球滤过率(eGFR)为75mL/min*1.73m2; (2)年龄在18岁至65岁之间；(3)愿意给予书面知情同意或有法律上可接受的代表愿意提供同意和(4)遵守程序和研究访问时间表的能力，包括出院后的随访。研究成果
主要结果是接受MSC/安慰剂治疗后28天内两组（MSC治疗组与安慰剂对照组）肾功能（肌酐）的差异。这些实验室测量结果在中国解放军总医院中心临床化学实验室进行了分析。次要终点如下：接受MSC/安慰剂治疗后28天内的总生存期。接受MSC/安慰剂治疗后3个月内的总生存期。接受MSC/安慰剂治疗后3个月内依赖RRT。接受MSC/安慰剂治疗后3个月内肾脏完全恢复（完全恢复是指存活，免RRT且血清肌酐（SCR）下降至不超过基线水平的1.5倍。基线肌酐定义为最低血清肌酐纳入前3个月的值；如果数据不可用，则使用MDRD方程估计血清肌酐基线值，假设eGFR为75mL/min*1.73m2）。接受MSC治疗后3个月内部分肾功能恢复（部分恢复是指存活，无RRT且SCR高于基线肌酐水平1.5倍）。幸存者和接受MSC治疗后3个月内死亡的患者的ICU和住院时间。接受MSC治疗后3个月内的不良事件。讨论：严重AKI与患者的高死亡率相关。MSC疗法在临床前和临床研究中都显示出最有吸引力的结果。
目前，在ClinicalTrials.gov注册的MSCs治疗严重急性肾损伤的临床试验仅有3项。其中两篇已经完成，一篇正在招募科目。由于两项试验的结论相反，证据稀缺，这些不一致的结论还需要更多的临床试验来验证。我们的研究旨在确定uc-MSCs对严重AKI的影响。本研究的一个优势是我们将仅包括由肾小管上皮细胞损伤直接引起的AKI患者，而不包括由肾小球或血管疾病引起的AKI患者，以确保研究样本的同质性。我们还将排除因其他器官受损而可能加重患者病情并可能导致更高死亡率的重症患者，这可能掩盖了MSCs的真正作用。这项研究的一个新方面是在第0天和第7天两次静脉输注MSC。当细胞被注射到受伤的环境中时，它们面临着恶劣的内部环境，包括导致MSC凋亡的ROS和失巢凋亡。此外，肺、肝和脾中的细胞积累导致少数细胞存活以移植受伤的肾脏。由于卧床病人肺栓塞的风险很高，他们病得太重，无法接受大量可能积聚在肺部的细胞，剂量为10^6本试验将使用每1kg的MSC，这是其他临床试验中使用的数量的一半。同时，考虑到需要足够剂量的细胞，将进行额外的输注，以增加获得良好疗效的可能性。MSCs将通过静脉输注给药，这与之前的研究不同。与动脉输液相比，静脉输液更方便，更容易被患者接受。最后，我们的主要结果测量是在干预期间和随访期间客观测量肌酐，以评估肾功能的变化。这些客观测量的选择将使监测肾功能的连续和动态变化以及两组之间的差异成为可能。试用状态：患者招募于2021年12月31日开始，并将于2022年12月31日完成。
参考资料：
Yang Y, Gao J, Wang S,etal.EfficacyofumbilicalcordmesenchymalstemcelltransfusionforthetreatmentofsevereAKI:aprotocolforarandomisedcontrolledtrial.BMJOpen 2022;12:e047622. doi: 10.1136/bmjopen-2020-047622提示：本文内容来自网络用户投稿，仅供参考，不做为诊断依据，任何关于疾病的建议都不能替代执业医师的面对面诊断。最终以医生诊断为准，不代表本站同意其说法，请谨慎参阅，本站不承担由此引起的任何法律责任。
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