盘点：2020~2023年干细胞治疗骨关节炎的临床研究进展
2024-02-27 00:05来源：人参果细胞网 作者：
骨关节炎(osteoarthritis,OA)是成年人关节炎中常见的类型，是导致关节疼痛、功能障碍的主要原因，也是导致残疾的第四大原因。
OA最常见于膝关节，以进行性软骨退化、软骨下骨增生、骨赘形成、半月板退变、韧带钙化和滑膜增生等为特征。美国约有3200万人、全球超过2.4亿人患有OA。预计到2032年，45岁以上人群中约30%患有OA。
骨关节炎的治疗方法包括早期的非手术治疗和后期的关节置换。非手术治疗包括控制体重、运动疗法、物理治疗、药物治疗等，以减轻疼痛、控制症状为主要目的，但治疗效果有限，不能阻止疾病的进展，最终会导致关节疼痛、功能障碍甚至残疾。
目前，尚缺乏有效手段来干预骨关节炎的发生和/或阻止骨关节炎的进展。干细胞具有沿着不同谱系分化的能力，能缓解疼痛，促进软骨恢复，改善关节功能。
2001年至2021年科学核心收藏网(WebofScienceCoreCollection)的出版物中显示干细胞被广泛用于OA研究，其中软骨修复和旁分泌功能是目前干细胞机制的研究热点，而且干细胞治疗已经从基础研究逐步推进到临床应用阶段。异基因骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)被证实为克罗恩病伴肛瘘的安全且有效的临床治疗手段。目前有关干细胞治疗骨关节炎的研究大多侧重于软骨修复机制，而对镇痛机制的研究相对较少。
本文将重点阐述干细胞治疗骨关节炎的机制，尤其是镇痛机制的进展，同时对2020年以来的动物实验和临床研究的以及2020-2023年干细胞治疗骨关节炎的最新进展进行评述。以为未来干细胞治疗骨关节炎的基础与临床研究提供参考资料[1]。
分化为软骨：MSCs可以从软骨下骨迁移到受损部位，并分化为软骨细胞和成骨细胞来修复软骨和软骨下骨组织。与软骨细胞共培养后，MSCs显著提高软骨细胞标记基因aggrecan、sox-9和col-2的mRNA表达水平，促进软骨细胞增殖和抑制软骨细胞凋亡。转化生长因子⁃β(TGF-β)通过ERK/JNK信号通路调节维生素D的功能，继而促进MSCs的细胞增殖和迁移，最终影响软骨细胞分化。
旁分泌：MSCs参与组织修复的主要方式是旁分泌，通过分泌外泌体、释放多种具有不同特性的营养因子来减少组织损伤和促进组织修复。
抗炎和免疫调节：降低趋化因子和炎症因子的浓度。脐带间充质干细胞(UC-MSCs)治疗后兔血清MMP-3、MMP-13、白介素-6(interleukin,IL-6)、IL-8水平较治疗前明显下降；脐带间充质干细胞对骨关节炎软骨和滑膜具有保护作用，这与抑制炎症反应相关。
“归巢”调节：间充质干细胞会优先聚集在组织损伤和炎症部位。在治疗骨关节炎时，间充质干细胞能靶向传递到受损的关节软骨，抑制免疫介导的软骨破坏，并通过软骨分化和内在残余修复的旁分泌刺激促进软骨修复。
疼痛是一种主观感受，动物的OA疼痛感受只能通过行为学的观察、疼痛相关通路的检测来评估，因此动物OA疼痛模型的参考作用有限。干细胞缓解OA疼痛的研究相对较少，主要聚焦于抗炎作用。
抑制炎症，调节免疫系统：间充质干细胞具有特定的免疫调节特性和抗炎功能，产生免疫调节和抗炎的物质，能够下调免疫炎症过程并促进组织再生，缓解大鼠关节炎的炎症。可能有三种方式来适应免疫系统。
①间充质干细胞通过抑制成熟树突状细胞的发育、抑制IL-2诱导的NK细胞增殖和降低NK细胞的细胞毒性来控制先天免疫。②间充质干细胞可以通过抑制细胞凋亡和减缓T细胞和B细胞的发育来调节获得性免疫。③间充质干细胞可以将巨噬细胞/小胶质细胞从炎症(M1)表型转换为抗炎(M2)表型。④保护神经元：间充质干细胞可产生GDNF，抑制神经炎症，缓解去神经痛，在神经系统疾病中发挥保护作用。通过促进免疫细胞分泌或自身分泌营养因子（如TGF-β1、血管生长因子和神经营养因子等），促进受损神经纤维修复，改善炎症微环境。
间充质干细胞的“归巢”：间充质干细胞迁移到损伤部位发挥其对NP的镇痛作用。在树脂毒素介导的NP小鼠模型中，BM-MSCs移植可定向迁移至脊髓背角，通过减轻小胶质细胞活化和激活p38MAPK通路发挥镇痛作用。MSCs迁移机制的深入研究可能是提高OA镇痛疗效率的新靶点。
阿片类受体：CXCL1-CXCR2信号传导相关的中枢μ阿片受体的激活在BM-MSC缓解痛觉过敏中起着重要作用。
分泌细胞外囊泡抑制疼痛：BM-MSCs可间接通过释放囊泡发挥镇痛作用。胶原酶诱导的OA小鼠模型中，关节内注射MSCs和MSCs分泌组(secretome)产生了类似的结果，均可早期减轻OA疼痛和保护关节软骨。
动物实验表明，干细胞有利于缓解骨关节炎疼痛、修复关节软骨和半月板损伤防止软骨降解、恢复软骨细胞增殖和抑制炎症反应（见表1）。
临床研究表明，干细胞治疗骨关节炎有利于缓解关节疼痛、修复关节软骨和半月板损伤、改善生活质量（见表2）。MSCs用于膝骨关节炎疼痛管理尚未广泛应用于临床，仍处于基础研究阶段，未来可作为新向标予以深入研究。
2021年，韩国仁川天主教关东大学医学院国际圣玛丽医院干细胞治疗中心在《国际分子科学杂志》发表了一篇《干细胞治疗膝关节退行性骨关节炎的方法分类：综述》的文章[2]。
本研究的目的是通过对当前的治疗方法进行分类，提高未来间充质干细胞治疗骨关节炎的一致性。
对27项临床试验中使用的治疗方法进行了检查和审查。
治疗方法可分为七类：细胞供体、细胞来源、细胞制备、递送方法、病变准备、伴随程序和评估。根据这些程序，为每个子类别分配了分类代码。干细胞供体又分为自体和异体，干细胞来源包括骨髓、脂肪组织、外周血、滑膜、胎盘和脐带。MSC通过细胞扩增或分离过程制备。使用基质将它们附着在软骨缺损处或在关节镜观察下注射到关节中。病变准备类别分为三个子类别：软骨成形术、微骨折和软骨下钻孔。伴随手术类别描述了辅助手术，例如胫骨高位截骨术。
研究发现研究提出的分类系统有望促进退行性骨关节炎的间充质干细胞疗法临床结果的有效比较和验证。此外，如果累积每个类别的临床结果分析，就可以找到有效干细胞治疗方法的最佳组合。
2022年7月，韩国首尔江东庆熙大学医院发表在《StemsCellsTranslationalMedcine》的5年随访研究证实，通过向关节腔内注射间充质干细胞可安全有效治疗膝关节骨性关节炎。研究结果发现，经过间充质干细胞治疗的膝骨关节炎患者在注射后6个月直至随访结束时，膝骨关节疼痛程度更轻且膝骨关节功能状态更好。
该研究结果发现，与对照组患者相比，经过间充质干细胞治疗的膝骨关节炎患者在注射后6个月直至随访结束时，膝骨关节疼痛程度更轻且膝骨关节功能状态更好。通过磁共振对这些患者的膝关节进行扫描后也发现，间充质干细胞显著延缓了骨关节炎患者关节损伤的进展，治疗组患者的软骨损伤在随访期间内无显著恶化。
2023年，西比曼生物正式宣布：异体人源脂肪间充质祖细胞注射液AlloJoin®III期临床试验正式启动。已完成的随机、双盲、对照的多中心II期临床试验结果（96周随访）初步表明，AlloJion®在治疗膝骨关节炎方面具有比较良好的安全性和有效性。AlloJion®采用膝关节注射的给药方式。
这是中国第一个进入III期临床的针对膝骨关节炎的干细胞药物，有望将来填补中国干细胞产品治疗膝骨关节炎领域的空白。
截至2023年10月26日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗骨关节炎的临床研究项目达到了152余项，其中一部分已经完成了临床试验，以及安全性和有效性的初步评价。东亚、西欧、中东和美国是干细胞临床治疗研究的主要地区。
截止2023年4月，国内有8款治疗膝骨关节和半月板损伤的干细胞新药获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验默示许可，正式进入临床试验。根据中国医药生物技术协会的公示信息，共有7个干细胞治疗膝骨关节和半月板损伤临床研究备案项目。
干细胞具有分化和自我更新的能力，通过分化为软骨、旁分泌、抗炎和免疫调节、“归巢”等机制修复关节软骨，通过抑制炎症和调节免疫系统、归巢、调节阿片类受体、分泌细胞外囊泡等方式来缓解疼痛。更深入的研究干细胞的归巢调节和干细胞来源外泌体的分子机制，将有助于优化干细胞的治疗骨关节炎的效果。
干细胞治疗骨关节炎有利于改善疼痛和功能评分，其对软骨信号和MRI形态学改善的研究较少，生成软骨体积的测量需进一步研究。
为了解决临床转化的有效性和安全性问题，干细胞的来源、剂量、注射次数和佐剂等的优化尚需相应的标准来规范和引领这一领域的研究。
参考资料：
[1]:杨文华,李娟红.干细胞治疗骨关节炎的研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2023,29(8):565-571.DOI:10.3969/j.issn.1006-9852.2023.08.002.
[2]:LeeJS,ShimDW,KangKY,ChaeDS,LeeWS.MethodCategorizationofStemCellTherapyforDegenerativeOsteoarthritisoftheKnee:AReview.IntJMolSci.2021Dec11;22(24):13323.doi:10.3390/ijms222413323.PMID:34948119;PMCID:PMC8704290.
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