韩国首尔医院公布：干细胞治疗间质性膀胱炎的I期研究结果

1970-01-01 08:00来源：人参果细胞网 作者：

间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）是一种慢性炎症性疾病，其特征是与膀胱充盈相关的慢性膀胱或盆腔疼痛，通常伴有下尿路症状，如尿频、夜尿、尿急和急迫性尿失禁。

图源：视觉中国

IC/BPS可简要分为两种亚型——Hunner病变呈阳性——膀胱镜检查显示“有异常血管向中央瘢痕放射并伴有或不伴有凝固物的外周变红粘膜区域”（Hunner型IC）和伴有膀胱镜检查阴性Hunner病变（非Hunner型IC）。如果存在Hunner损伤，建议经尿道电灼损伤。该程序可有效快速缓解疼痛；然而，症状复发很常见。根据美国泌尿外科协会(AUA)指南，基于每位患者的独特特征，推荐针对IC/BPS的个体化和多学科治疗方法，但仅限于行为/非药物治疗，包括行为矫正、压力和疼痛管理，推荐给所有患者。其他治疗方式的推荐等级和证据强度有限，换句话说，IC/BPS没有明确的治愈方法。

干细胞疗法正在成为再生医学中一种有效的治疗选择，因为干细胞能够自我更新、分化成受损细胞并具有旁分泌作用。包括排尿功能障碍在内的多种慢性疾病都是可能的候选疾病。间充质干细胞(MSC)是干细胞治疗的可靠来源之一。MSCs可以从成人或胎儿组织或多能干细胞(PSCs)中获得，例如人胚胎干细胞(hESCs)和诱导的PSCs(iPSCs)。在各种泌尿系统疾病（包括勃起功能障碍、压力性尿失禁和逼尿肌活动不足）的临床试验中，已经报道了使用不同类型的MSCs的良好结果，但所有研究都使用来自肌肉或脂肪组织的自体MSCs。

以前，我们报道了在各种临床前排尿功能障碍模型中源自hESC的多能MSC(MMSC)的益处和非致瘤性。MMSCs改善了膀胱排尿功能和组织学损伤，包括尿路上皮剥脱、肥大细胞浸润、组织纤维化和细胞凋亡。

近日，发表于《STEMCELLSTranslationalMedicine》的一篇新综述是关于《人胚胎干细胞来源的间充质干细胞治疗间质性膀胱炎的安全性：I期研究》，本研究中，我们将源自hESC的临床级MSC开发成代号为MR-MC-01(SNU42-MMSCs)的细胞型产品，并研究其治疗IC患者的潜力。主要结果是SNU42-MMSCs治疗间质性膀胱炎的安全性和耐受性，次要结果是SNU42-MMSCs治疗间质性膀胱炎包括疼痛。

方法：制造临床级MMSC(SNU42-MMSC)，临床级SNU42-MMSC是在（韩国首尔）的严格环境控制监测系统和常规微生物检测方案下，在经过充分验证的良好生产规范设施中生产的。使用在韩国疾病控制和预防中心注册的hESC细胞系SNUhES42（首尔国立大学）建立了主细胞库和工作细胞库。

临床试验：患者选择及确定剂量范围和最终配方

研究纳入三名女性间质膀胱炎患者，患者的中位年龄为71岁(范围68–77)，症状持续时间超过1年，满足

(1)症状持续时间>6个月。

(2)视觉疼痛模拟评分(VAS)≥4。

(3)1个月内在膀胱镜检查中发现一个或两个Hunner病变<2cm。

在全身麻醉下，参与者接受膀胱镜粘膜下注射SNU42-MMSCs（2.0×107/5mL)Hunner病灶中心或边缘及除三角区外的膀胱壁其他部位，每次注射1mL。

随访评估：患者被安排在术后1、3、6、9和12个月进行随访。每次就诊时，患者都会接受彻底的生命体征监测、体格检查和定期检查，包括胸部X光检查、实验室检查和腹部骨盆计算机断层扫描(CT)，以排除任何不良事件，例如恶性肿瘤。通过HLA（人类白细胞抗原）和PRA（面板反应性抗体）测试监测免疫反应。使用VAS疼痛量表、O’Leary-SantIC症状指数/问题指数(ICSI/ICPI)、骨盆疼痛和尿急/频率(PUF)、整体反应评估(GRA)和3天排尿评估患者症状日记。

SNU42-MMSCs在人类受试者中的安全性

没有报告SNU42-MMSCs相关的不良事件（包括免疫反应或临床测试异常）。受试者报告干细胞注射后出现暂时性右侧耻骨上疼痛，但这是可以忍受的，不需要阿片类镇痛药、额外干预或入院。

SNU42-MMSCs在人类受试者中的功效

所有患者术后1个月疼痛明显改善，但随后的变化有所不同。然而，在研究期间，没有患者需要加巴喷丁或阿片类镇痛药意外加重短暂性疼痛，并且使用非甾体类抗炎药得到很好的控制。术后疼痛改善最显著的患者2在12个月的随访中表现出相同程度的复发症状。对Hunner病变进行了经尿道切除和烧灼术(TURC)，并且在切除的膀胱组织中没有恶性肿瘤的证据。在其他参与者中，根据症状问卷没有确定明显加重（表2)。

此外，没有患者出现新发的Hunner病变或膀胱的任何异常。Hunner损伤的范围保持可比或略有减少；患者1的一个Hunner病变在12个月的膀胱镜检查中无法识别（图1)。

缩略语：GRA，整体反应评估；ICSI/ICPI，O’Leary-SantIC症状指数/问题指数；PUF、骨盆疼痛和尿急/频率；VAS，视觉疼痛模拟量表。图1：每位患者Hunner病变的连续膀胱镜图像。(a)患者1、(b)患者2和(c)患者3。每位患者在干细胞注射前、1个月、3个月、6个月和12个月时的Hunner病变。

讨论：本研究报告了SNU42-MMSCs（hESCs衍生的临床级MMSCs）在治疗Hunner型IC中的首次临床应用。SNU42-MMSCs是使用严格的质量控制制造的，在第一阶段研究之前，韩国食品药品安全部(KFDA)要求的良好实验室规范(GLP)临床前研究表明它们是非致瘤性的。将SNU42-MMSCs单次注射到膀胱粘膜下层是安全且耐受性良好的，并且在主观症状缓解方面显示出治疗效果。

目前的手稿描述了间质性膀胱炎(IC)患者的人胚胎干细胞(hESC)衍生的多能间充质干细胞(MMSCs)的临床试验。我们提供了临床重要性和进展，即hESC衍生的MMSC的膀胱镜粘膜下注射是安全的，并且在人类受试者中表现出潜在的治疗效果，没有任何不良事件。

SNU42-MMSCs的治疗效果因研究参与者而异，但所有受试者术后1个月的VAS疼痛均显著改善（VAS≤4）。Hunner病变的大小并不总是与疼痛程度成正比，但最初较大（近2厘米）的Hunner病变更有可能在整个随访过程中持续存在。同时，小的Hunner病变（<1cm）的范围趋于减小；患者1的一个Hunner损伤在12个月的随访中无法识别。这一趋势不适用于3号患者，该患者最初Hunner病变最小，但症状持续时间最长（11年），既往有TURC病史（四次），并且与其他受试者相比膀胱功能容量相对下降。

得到结论

该1期临床试验使用源自人类胚胎干细胞的间充质干细胞治疗伴有Hunnerleisons的间质性膀胱炎患者。经尿道应用人胚胎干细胞衍生物安全可行，提高了间质性膀胱炎患者干细胞治疗的前景。干细胞的剂量需要细化。

结果：长达12个月的随访期间，未报告与SNU42-MMSCs相关的不良事件，包括免疫反应和实验室检查和影像检查异常。所有受试者的VAS疼痛均暂时得到改善。没有观察到新发的Hunner病变，第一个受试者的一个病变在12个月的膀胱镜检查中无法识别。

研究报告了经尿道人胚胎干细胞(hESC)来源的间充质干细胞注射在三名间质性膀胱炎(IC)患者中的首次临床应用。这种基于hESC的疗法是安全的，并被证明对IC患者具有潜在的治疗效果。干细胞疗法可能是治疗间质性膀胱炎的潜在治疗选择。

参考资料：ShinJH,RyuCM,YuHY,ParkJ,KangAR,ShinJM,HongKS,KimEY,ChungHM,ShinDM,ChooMS.SafetyofHumanEmbryonicStemCell-derivedMesenchymalStemCellsforTreatingInterstitialCystitis:APhaseIStudy.StemCellsTranslMed.2022Oct21;11(10):1010-1020.doi:10.1093/stcltm/szac065.PMID:36069837;PMCID:PMC9585946.

标签:干细胞治疗