源自成人骨髓的间充质干细胞(MSC)在专有的离体条件下被诱导分泌高水平的神经营养因子(MSC-NTF)。 MSC-NTF已被证明可在单次鞘内给药后有利地改变神经保护和神经炎症性脑脊液(CSF)生物标志物 ， 其安全性和初步疗效已在先前的研究中证明了ALS参与者。在这里，我们报告了BCT-0023期临床试验的结果，该试验旨在评估重复使用MSC-NTF治疗是否会安全地减缓ALS疾病进展的速度。这是一项来自美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院麻省总医院希利中心运用干细胞移植技术治疗渐冻症的临床3期试验。
目标：肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种致命的神经退行性疾病，患者的需求尚未得到满足。我们旨在评估诱导分泌高水平神经营养因子(MSC-NTF)的间充质干细胞是否可以安全地减缓ALS疾病的进展，这是一种能够靶向多种途径的新型自体细胞疗法。
方法：这项随机、双盲、安慰剂对照研究招募了符合修订的ElEscorial标准、修订的ALS功能评定量表(ALSFRS-R)≥25（筛选）和ALSFRS-R分在随机化前下降≥3的ALS参与者。参与者在鞘内接受了三种MSC-NTF或安慰剂治疗。主要终点通过响应者分析和安全性评估MSC-NTF的疗效。≥1.25分/月的治疗后疾病进展变化定义为临床反应。预先指定的分析利用基线ALSFRS-R35作为亚组阈值。
结果：总体而言，间充质干细胞治疗渐冻症耐受性良好；没有安全问题。33%的MSC-NTF参与者和28%的安慰剂参与者在28周时符合临床反应标准；因此，未达到主要终点。对基线ALSFRS-R≥35(n=58)参与者的预先指定分析显示，28周时的临床反应率为35%MSC-NTF和16%安慰剂。MSC-NTF观察到神经炎症、神经变性和神经营养因子支持的脑脊髓生物标志物显著改善，而安慰剂没有变化。
结果
主要和次要目标：主要疗效终点是基于疾病进展变化的反应者分析，由使用线性回归的每月ALSFRS-R的变化率确定，并在第28周前与治疗前和治疗后数据分别拟合。如果参与者在治疗后与治疗前相比疾病进展的变化≥1.25分/月，则被定义为反应者，这反映了功能下降或改善的减缓。由于疾病进展而死亡的参与者被认为是无反应者。
关键的次要终点是通过ALS功能评定量表（ALSFRS-R）斜率、ALS功能评定量表（ALSFRS-R）从基线到第28周的变化、功能和生存率联合分析(CAFS)、和SVC。安全性目标通过不良事件(AE)、哥伦比亚自杀严重程度评定量表(CSSRS)以及实验室、体格检查、生命体征和心电图(ECG)评估的结果进行评估。生存的次要结果包括由于疾病进展和任何原因导致的死亡时间，直至第32周。安全
几乎所有参与者都经历过轻度至中度TEAE（表2）。最常报告的TEAE主要与疼痛相关，是短暂的，并且许多与治疗管理腰椎穿刺程序有关。与研究程序（骨髓穿刺和/或腰椎穿刺）相关的术后AE常见于接受治疗和安慰剂治疗的参与者，并且严重程度大多为轻度至中度。这些AE在接受MSC-NTF的受试者中更频繁地报告。每个治疗组中只有一名参与者有相关的SAE，并且在安慰剂组中报告了更多因TEAE引起的退出。一小部分(2.1%)的参与者因AE退出研究。在研究期间，16名参与者在随机接受治疗后死亡（表2）。这些参与者比更广泛的研究人群患有更严重的疾病。14名参与者在接受治疗后死亡，之前有2名。大多数死亡发生在基线ALSFRS-R评分≤25的参与者中。除了一个之外，所有的都直接归因于疾病进展。研究者或申办者没有报告与研究治疗相关的死亡。两种治疗因疾病进展导致的死亡和因任何原因导致的死亡的无事件概率均大于88%，治疗之间无统计学差异（表3）。总体而言，MSC-NTF耐受性良好。没有安全问题。主要终点
mITT人群中在28周时达到主要终点临床反应标准的参与者百分比为33%MSC-NTF和28%安慰剂（表3）。由于计划的分级测试方法来控制I类错误，手稿中所有剩余的P值都是名义上的，而不是控制在0.05水平。将所有死亡作为无反应者的预先指定的敏感性分析具有相同的结果。在基线时疾病较轻（ALSFRS-R≥35）的预先指定的参与者亚组中，MSC-NTF治疗的参与者获得了35%的反应，而安慰剂为16%，这没有统计学意义（表3）。在基线时疾病更严重（ALSFRS-R<35）的参与者中，反应率相似。当使用观察到的基线研究平均值(ALSFRS-R≥31)而不是预期的基线研究平均值(ALSFRS-R≥35)时，MSC-NTF治疗的参与者获得了35.4%的反应，而安慰剂组为15.4%，这在名义上具有统计学意义。总之，我们对诱导分泌高水平神经营养因子(MSC-NTF)的间充质干细胞3期数据进行了全面分析，证明了与目标生物标志物变化相关的渐冻症疾病进展的潜在治疗效果，并确认了治疗安全性。虽然主要和次要终点未能在整个研究人群中达到统计学意义，但一个预先指定的亚组跨终点表明，与安慰剂相比，病情较轻的MSC-NTF参与者可能保留了更多的功能。考虑到ALSFRS-R底效应、缺失数据和死亡的预先指定和事后分析表明，间充质干细胞移植对渐冻症的主要和次要疗效（从基线到28周的变化）结果具有潜在的治疗效果。
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