干细胞治疗卵巢早衰的潜力：综述

1970-01-01 08:00来源：人参果细胞网作者：

卵巢早衰（POF），也被成为卵巢功能不全（POI）

基本上，POI被定义为卵巢功能障碍，包括在40岁之前卵巢功能提前终止。POI可以通过卵泡数量减少、月经周期异常和不孕来诊断。诊断的标准是主要卵巢激素水平的变化（低雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)≤40mIU/ml）。

一般来说，卵巢功能由下丘脑-垂体-卵巢轴控制。下丘脑释放的促性腺激素释放激素(GnRH)促使垂体前叶分泌FSH和促黄体生成素(LH)，它们作用于卵巢。该途径受孕激素的负向控制。FSH和LH是调节卵泡发生的主要卵巢激素。此外，抗苗勒管激素(AMH)由颗粒细胞(GC)在窦前卵泡阶段和窦卵泡早期发育过程中分泌。因此，AMH和E2对卵泡发育具有负反馈作用，影响FSH水平。当GC被化疗或其他外部刺激损伤时，E2和AMH水平下降，导致FSH增加并导致卵泡池耗尽。E2和AMH的减少和FSH分泌的增加用于检测POI。

今天，对POI女性最有效的治疗方法是激素治疗。然而，由于其副作用（例如，高癌症风险），激素替代疗法可能对许多女性弊大于利。因此，许多科学家试图使用基于干细胞的策略开发替代疗法。

治疗卵巢早衰的干细胞都有哪些

胚胎干细胞可以从囊胚的内细胞团中分离出来；这些是唯一具有无限潜能分化成任何细胞类型的干细胞。然而，使用这些细胞存在许多伦理问题，因为它们的分离需要在早期阶段破坏胎儿，因此它们通常不用于研究。相反，当研究需要多能时使用iPSC，但大多数研究依赖于多能干细胞。

成人和胎儿都有多种多能干细胞来源。有些是自体的，这意味着它们可以移植到供体体内，有些是异体的，这意味着它们可以移植到供体以外的患者体内。可以从成人中分离的干细胞包括BMMSCs、脂肪来源的间充质干细胞(ADSCs)和外周血单核细胞(PBMCs)。骨髓是最常见的干细胞来源之一；它可以从任何成人中分离出来，并以自体和异体方式移植。与其他干细胞相比，这些干细胞相对容易分离，因此更安全。

当女性怀孕或分娩后，可以分离出一些干细胞。几种类型的干细胞来源于羊水。人羊膜上皮细胞(hAEC)和羊水干细胞(AFSC)通常统称为人羊膜干细胞，它们是从羊水或羊膜中分离出来的。其中一些细胞也称为羊膜来源的间充质干细胞(hAD-MSCs)。

孩子出生后，脐带是MSCs的来源；脐带间充质干细胞（UCMSCs）和脐带静脉间充质干细胞（hUCV-MSCs）的免疫原性非常低，可用于同种异体治疗。

胎盘是MSCs的另一个来源。人绒毛膜板来源的间充质干细胞(CP-MSCs)，也称为人胎盘来源的间充质干细胞(hPMSCs)，常用于卵巢功能恢复的研究。

几种干细胞仅从女性体内分离得到，包括卵原干细胞(OSC)和经血来源的基质细胞(MenSC)，由于它们的分离相对方便，它们最近被用于多项研究。

最近的几项研究表明，干细胞激活相关细胞并参与旁分泌和自分泌信号通路。许多实验表明，干细胞分泌的因子具有恢复作用。

干细胞治疗卵巢早衰潜在的治疗效果

科学家最近报道，干细胞移植通过增加相关激素的表达和防止GC细胞凋亡来改善卵巢功能，这表明了治疗潜力。如表所示1，干细胞的治疗效果可以通过几个因素来衡量，如卵泡发生、GC凋亡率、血管形成、妊娠率和激素水平的调节（表格1)。干细胞移植可促进卵泡发生，从而加速卵子发生或准备充足的环境。众所周知，ADSC可增强膜细胞和GC的刚性，从而为卵泡生成提供最佳环境。PBMC群体包括各种多能祖细胞，例如干细胞，并具有恢复器官功能和再生组织的能力。当移植到CTX诱导的卵巢早衰(POI)模型中时，富血小板血浆(PRP)和PBMC的组合对恢复卵泡生成具有协同作用。此外，人内皮祖细胞(hEPC)移植减弱了衰老对生殖健康的影响，恢复了胚胎发育的能力，并重新建立了对炎症、细胞凋亡和ER应激的调节。

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干细胞移植治疗卵巢早衰的临床试验

在NIH临床试验数据库(www.clinicaltrials.gov )中注册的许多国家有几项正在进行的临床试验。最近的临床结果表明，干细胞移植可以增强卵巢功能，这可以通过恢复月经、调节激素水平以及在极少数情况下怀孕的能力来证明。为了准确分析干细胞的治疗效果，招募合适的参与者很重要。在表中提到的临床研究中，在纳入和排除标准上有一些相似之处。大多数研究包括FSH水平大于20或25、年龄小于40岁、核型正常且诊断为POI的患者。患有自身免疫性疾病、乳腺癌、卵巢癌、由于下丘脑问题导致的继发性卵巢功能衰竭、包括艾滋病毒或肝炎在内的传染病以及基因缺陷的患者被排除在研究之外。

表2

干细胞移植治疗卵巢早衰的临床试验M.Edessy进行的一项研究基于Edessy卵巢储备评分(EORS)评估了10名POI患者，该评分将AMH、FSH和E2水平与总窦卵泡计数和平均卵巢体积相结合。结果显示，10例患者中，2例MSC移植3个月后恢复月经，1例怀孕（表2）。

另一项研究表明，UC-MSC移植与胶原支架可以通过改善细胞附着和增殖来提高移植效率。一项临床试验设计了2个治疗组：一组接受UC-MSC移植，另一组接受胶原蛋白/UC-MSC直接移植到卵巢中。接受胶原蛋白/UC-MSCs的组卵巢功能有所改善，一名患者在治疗后怀孕。

在NIH数据库的10项临床试验中，仅完成了4项；其余的正在进行中，正在招募和/或活跃。研究对象是按照严格的标准选择的。大多数临床研究都纳入了核型正常且FSH水平大于或等于20IU/L的POI患者。大多数研究排除了怀孕或哺乳期患者以及患有自身免疫性疾病、乳腺癌、卵巢癌、异常核型、传染病或其他卵巢疾病（如子宫内膜异位症）的患者。尽管有几项使用基于干细胞的疗法进行的卵巢早衰临床试验正在进行中，但每个国家/地区对医疗保健界的伦理和临床问题都存在限制。干细胞疗法治疗卵巢早衰的潜力仍需进一步研究和临床结果。

讨论：干细胞的治疗效果已经通过使用动物模型和临床试验的各种研究得到证实。很明显，干细胞可以增强和恢复卵巢功能，从而积极影响卵泡发生、防止GC凋亡和调节卵巢激素（图2）。

图2：多种来源间充质细胞对卵巢功能障碍动物模型的治疗作用总结

结论：很明显，干细胞疗法在治疗卵巢早衰方面具有潜力。干细胞及其外泌体，包括miRNA等内容物，在增强和恢复卵巢功能的各个方面（如卵泡发生、GC凋亡率、血管形成和遗传稳定性）方面显示出积极作用。由于干细胞是未来治愈卵巢功能障碍的一种新的治疗策略，因此需要进一步的研究来评估其治疗作用机制，建立临床应用的质量控制标准，并制定法律法规以确保安全。

参考资料：NaJ,KimGJ.Recenttrendsinstemcelltherapyforprematureovarianinsufficiencyanditstherapeuticpotential:areview.JOvarianRes.2020Jun23;13(1):74.doi:10.1186/s13048-020-00671-2.PMID:32576209;PMCID:PMC7313218.

标签:卵巢早衰·干细胞治疗

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