神经干细胞移植技术将治疗脑卒中推向临床应用
1970-01-01 08:00来源：人参果细胞网 作者：
胚胎干细胞衍生的神经干细胞系（胚胎供体）：这些细胞系是源自早期胚胎或胚胎神经组织的NSC。早期ESC是受精后5-7天、植入子宫之前胚泡中的未分化细胞。它们是全能干细胞，具有发育成任何细胞类型的能力。部分外胚层会分化成神经系统的细胞。
成人脑神经干细胞系（成人供体）：人脑中有两个主要的神经源性生态位，即脑室下区(SVZ)和亚颗粒区，可以从中获得成人NSC。
诱导多能干细胞衍生的神经干细胞：高桥等人成功将人类细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC），这些细胞已成为理想的自体移植细胞资源。移植的iPSC-NSCs在中风治疗中的优势很多，例如增强运动感觉功能、减少梗死面积、促进轴突发育、促进血管生成和调节炎症因子。
CTX0E03：CTX0E03是一种人类神经干细胞系，已使用与突变雌激素受体融合的条件永生化c-MYC基因进行基因修饰。无血清生产的CTX0E03被认为是最有希望的治疗级人类神经干细胞系。
Sinden等人的评论详细介绍了CTX细胞治疗从实验室起源到临床进展的全过程。人类神经干细胞(CTX0E03)的移植促进了中风患者的显著行为恢复。恢复程度与细胞剂量和旁分泌机制呈正相关（表格1）。
代号初始来源处理方法细胞来源临床前研究证据临床试验疾病限制参考CTX0E3同种异体用c-mycER转染永生化人类神经干细胞系神经发生和血管发生（外泌体）NCT01151124慢性缺血性中风入学后长期恢复Stroemer等人2009年；Kalladka等人2016年NT2N同种异体视黄酸处理后的体外神经元表型克隆人畸胎癌细胞系多巴胺能表型纳尔逊等人。(2002)PD、HD、外伤肿瘤形成经历；凋亡样细胞死亡；对中风的治疗影响可忽略不计Borlongan等人1998年；赫尔伯特等人1999年；贝克等人2000年；尼尔森等人2002年SB623同种异体含有Notch-1胞内结构域的转染表达载体骨髓间充质干细胞神经营养、血管生成和神经保护作用NCT01287936慢性稳定性中风和外伤更少的研究和试验；非随机设计Dezawa等人2004年；斯坦伯格等人2016年NSI-566同种异体未经基因改造的单个胎儿脊髓原代贴壁人神经干细胞系与宿主组织整合；免疫抑制作用NCT03296618肌萎缩侧索硬化症、脊髓损伤较少的临床试验Glud等人2016年；柯蒂斯等人2018年；张等人2019a临床级神经干细胞产品NT2N：NT2N(hNT)细胞是源自克隆人畸胎癌细胞系的神经元，在体外视黄酸处理后获得永久性的有丝分裂后神经元表型，并已显示在体内形成操作性突触和分泌神经递质。
SB623：SB623细胞是通过用编码人NOTCH1细胞内结构域的表达载体瞬时转染间充质干细胞而开发的，并且已显示在实验性局灶性缺血后递送至啮齿动物大脑后可减少病变体积并促进功能恢复。
NSI-566：NSI-566是一种来自单个胎儿脊髓的稳定的初级贴壁人-NSC系，未经基因改造，已获得美国食品和药物管理局的临床试验授权。它在完成的II期肌萎缩侧索硬化症和I期脊髓损伤试验中显示出良好的安全性和耐受性。
归巢和细胞更换：归巢是神经祖细胞(NPC)/NSC利用趋化性移动到损伤部位的过程。
旁分泌作用：随着研究的进展，用干细胞替代丢失的神经元被证明不是主要的神经重塑机制，因为干细胞替代不能完全解释在体内实验中观察到的现象。
旁分泌证据：首先，示踪方法表明，归巢干细胞的数量远小于移植的干细胞数量，通过动静脉途径注射的细胞仍然可以发挥作用。此外，人们认为血管通路中的干细胞很少通过BBB。其次，细胞替代机制不能解释早期NSC移植的功效；神经细胞的分化、突触的重建和神经网络的重排很难在短时间内完成。
旁分泌囊泡：细胞外囊泡被认为是介导受损脑组织恢复的关键。外泌体和microRNA(miR)的发现为大脑重塑过程和细胞修复机制提供了基础。
炎症效应：继发性炎症加剧中风后少突胶质细胞死亡，和含有内源性T调节细胞的干细胞可以调节成纤维细胞生长因子和白细胞介素6的水平并抑制白质损伤。调节炎症反应的关键步骤是抑制小胶质细胞的活化。
使用神经干细胞治疗中风的临床试验（主动和募集）
NCTnumberTittleStatusInterventionsStudytypeOutcomemeasurePopulationSponsorProcessobservedNCT03296618IntracerebraltransplantationofneuralstemcellsforthetreatmentofischemicstrokeActive(completed)NSI-566:Agroup:1.2×107;Bgroup:2.4×107;Cgroup:7.2×107Interventional(one-timeintra-cerebralinjections)AE&NIHSS&mRS,MMSE,FMMSEnrollment:9;age:33–65yr(150–743dpost-stroke)SuzhouNeuralstemBiopharmaceuticalsNeuralstemInc.NP;NG;MR;VRNCT03725865AclinicalstudyofiNSCinterventcerebralhemorrhagicstrokeNotyetrecruitingiNSCsInterventionalEmergentAEEnrollment:12;age:30–65yr;sex:bothAllifeMedicalScienceandTechnologyCo.Ltd.NP;NG;MR;VRNCT01151124PilotinvestigationofstemcellsinstrokeActive(completed)CTX0E03(NSCs),singledosesof2million,5million,10million,or20millioncellsIntervention(stereotacticipsilateralputameninjection)AE&BI&MMSE,mRS,EQ-5DEnrollment:12;age:60–85yr(29monpost-stroke);sex:maleReNeuronLimited(DivisionofClinicalNeurosciences,Glasgow)NP;NG;MR;VRNCT03629275InvestigationofneuralstemcellsinischemicstrokeRecruitingCombinationproduct:CTX0E03drugproductanddeliverydevice;Drug:placeboInterventionmRSat6monBI;basicmobilitychangingandTUG,CAHAI&SDMT&COWAT&MNT&MCAEnrollment:110;Age:35–75yr(adult,olderadult);aex:bothReNeuronLimited(UniversityofCalifornia,Irvine,CA,USA)NP;NG;MR;BN;VRNCT02854579NeuralprogenitorcellandparacrinefactorstotreathypoxicischemicencephalopathyActive(completed)Biological:NPC;Biological:paracrinefactors;Biological:progenitorcellandparacrinefactorsInterventional;intra-cerebralinjectionsNeonatalbehavioralassessment;adverseevents;Bayleyscore;Peabodydevelopmentmeasurescale;MRIorCTEnrollment:120;age:upto14d(child);sex:bothNavyGeneralHospital,Beijing,ChinaNP;NG;MR;BN;VRNCT02117635PilotinvestigationofstemcellsinstrokephaseIIefficacyCompleteBiological:CTXDPInterventionalARATandafterCTX;NIHSS;RFA&BIafterCTX;Safety/Tolerability;FMMSafterCTXEnrollment:23;age:40yrolder(adult,olderadult);sex:bothReNeuronLimited(QueenElizabethHospital,Birmingham,UK)NP;NG;MR;VR;NCT04047563Efficacyofsovateltide(PMZ-1620)inpatientsofacuteischemicstrokeRecruitingDrug:PMZ-1620(sovateltide)alongwithstandardtreatmentInterventional,phase3NIHSS/mRS;changeinquality-of-life;changeinStroke-SpecificQualityofLifeEnrollment:110;age:18–78yr(adult,olderadult);sex:bothPharmazz,Inc.NP;NG;MR;VRNCT03005249NeuralstemcellstherapyforcerebralpalsyRecruitingBiological:NSCInterventional,intranasaladministrationGMFM-88score;FineMotorFunctionMeasurescore;modifiedAshworthScalescore;AEEG/MRI/EMGEnrollment:20;age:1–12yr(child);cerebralpalsyTheFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian,ChinaNP;NG;MR;VR2020年4月20日从ClinicalTrials.gov获得的信息AE：不良事件；AEEG：振幅综合脑电图；ARAT：行动研究手臂测试；BI：巴塞尔指数；BN：大脑网络；CAHAI：Chedoke手臂和手部活动量表；COWAT：受控的口语联想任务（语言技能）；CTX：CTX0E03，人类NSC系；DP：药品；肌电图：肌电图；EQ-5D：EuroQol-5D；FMMS：Fugl-Meyer运动评分；GMFM-88：粗大运动功能测量仪-88；iNSC：诱导的NSC；MCA：蒙特利尔认知评估（语言技能）；MMSE：简易精神状态检查；MNT：多语言命名测试（语言技能）；MR：髓鞘修复；mRS：改良Rankin量表；NG：神经突生长；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；NP：神经元极性；NPC：神经祖细胞；NSCs：神经干细胞；射频识别：Rankin重点评估；SDMT：符号数字模式测试（语言技能）；TUG：定时启动测试；VR：血管再生。
时间：移植时间是否应选择在卒中急性期（24-72小时内）尚有争议。在此期间接收者的状态很难估计。在卒中恢复期和慢性卒中期（卒中后90天）可提倡神经干细胞治疗。总之，神经干细胞移植时间最有可能在受伤后一百天左右最有益。目前进行的所有I期临床试验都假设治疗期越长，细胞对人身安全构成的风险就越小。
评估移植途径和细胞剂量：不同给药途径的有效剂量显著不同：静脉内>动脉内>鞘内>脑内。
神经干细胞移植治疗脑部疾病的相关科研及临床研究正在多方位展开，得到了快速的发展，取得了可喜的成绩。相信随着科学研究与医疗技术的不断进步，神经干细胞移植疗法可以将脑部疾病的治疗窗口延长，为脑部疾病的治疗提供新型的解决方案。
